Wirusy grypy A i B krążą w populacji ludzkiej od dziesięcioleci. Trójwalentna szczepionka przeciwko grypie zawiera antygeny wirusa A/H1N1 i A/H3N2 oraz jednego szczepu wirusa grypy typu B. Dokładnego doboru szczepu dokonuje się na podstawie obserwacji epidemiologicznych pozwalających przewidzieć który ze szczepów będzie krążył w populacji w kolejnym sezonie epidemicznym. Od 1985 roku obserwuje się krążenie dwóch szczepów wirusa grypy typu B wyróżniane na podstawie różnic antygenowych (domena HA1 wirusowej hemaglutyniny) – szczepy B/Victoria/02/87-podobny oraz B/Yamagata/16/88-podobny. Oba szczepy krążą w populacji jednocześnie. Stosowane dotychczas szczepionki trójwalentne zawierają antygeny tylko jednego ze szczepów, co powoduje, że mają one ograniczoną skuteczność. Sytuację pogarsza niska trafność przewidywań epidemiologicznych – w latach 2001-2011 tylko w połowie przypadków (5/10) trafnie dobrano skład antygenowy szczepionki.

Rozwiązaniem tego problemu jest stosowanie szczepionek czterowalentnych, które zawierają antygeny obu szczepów wirusa grypy typu B. Od czasu opublikowania artykułu, na podstawie którego powstał niniejszy tekst, na rynku dostępne są już preparaty czterowalentne (od 2013 roku), które od najbliższego sezonu epidemicznego będą dostępne także w Polsce.

Częstość występowania zakażeń wirusem grypy typu B zmienia się z sezonu na sezon. W Stanach Zjednoczonych w latach 2001-2011 wirus typu B stwierdzono u od <1% do 44% pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem grypy. Podobne dane zebrane w Europie wskazują na częstość zakażeń wirusem typu B od <1% do nawet 60%. Średnio, co czwarty chory na grypę jest zakażony wirusem typu B.

Wbrew wcześniejszym opiniom zakażenie wirusem grypy typu B może mieć ciężki przebieg i powodować poważne powikłania prowadzące do zgonu. Zakażenia wirusem typu B są odpowiedzialne za 15% zgonów związanych z zakażeniem wirusem grypy w Stanach Zjednoczonych. Dane epidemiologiczne wskazują, że wirus grypy B częściej zakaża starsze dzieci i młodych dorosłych. Wirus ten jest odpowiedzialny za liczne epidemie w szkołach, nawet w sezonach, kiedy odsetek zaszczepionych dzieci jest wysoki. Co więcej, choć ten typ wirusa może prowadzić do zgonu pacjentów ze wszystkich grup wiekowych, w populacji pediatrycznej zdarza się to nieproporcjonalnie często. W Stanach Zjednoczonych dane na temat zgonów z powodu grypy w populacji pediatrycznej zbierane są od sezonu 2004-2005. Od tego czasu do sezonu 2010-2011 (z wyłączeniem sezonu pandemicznego 2009-2010) wirus grypy typu B był odpowiedzialny za 22-44% zgonów związanych z zakażeniem grypą w grupie dzieci w wieku 0-18 lat.

Jednoczesne krążenie wirusów typu Victoria i Yamagata warunkuje zależna od szczepu odporność danej populacji. Jeden ze szczepów dominuje do czasu, gdy odporność populacyjna na jego antygeny nie zwiększy się do tego stopnia, że zacznie przeważać drugi ze szczepów. Badania serologiczne przeprowadzone w Europie w grupie dzieci w wieku 0-7 lat, z których niemal żadne nie było szczepione przeciwko grypie, wykazały, że dzieci wolniej nabierają naturalnej odporności na wirusy typu B niż wirusy typu A. Może to wyjaśniać, dlaczego zapadalność na grypę spowodowana szczepem B w populacji pediatrycznej jest wyższa niż u osób dorosłych. Co więcej, badania przeprowadzone przez Bodewes i wsp. wykazały, że przeciwciała produkowane przez dzieci są specyficzne względem danej linii i nie dają reaktywności krzyżowej na antygeny innych linii wirusa. Podobnie w przypadku podania szczepionki trójwalentnej odpowiedź krzyżowa jest znikoma u dorosłych i niemal nie istnieje u dzieci.

Jak wspomniano wyżej trafność przewidywań dotyczących szczepu wirusa typu B, który będzie krążył w populacji w danym sezonie epidemicznym, jest bardzo niska. Aż 46% próbek pobranych od pacjentów zakażonych wirusem typu B zawierała linie, których nie było w składzie szczepionki na dany sezon. Podobne dane uzyskano w badaniach europejskich (trafność 4/8 sezonów, 58% próbek spoza składu szczepionki). W konsekwencji, zaszczepione osoby nie są objęte optymalną ochroną przed zakażeniem wirusem typu B.

Zjawisko to można było zaobserwować na przykład w sezonie 2005-2006, kiedy szczepionka zawierała antygeny linii B/Yamagata, ale 81-91% zakażeń było spowodowanych szczepem wirusa B/Victoria. W sezonie 2007-2008 sytuacja była jeszcze gorsza – 98-99% zachorowań spowodował wirus, którego antygeny nie weszły w skład szczepionki.

W tym kontekście, szczególnie przy braku możliwości trafnego przewidywania szczepu krążącego, wydaje się zasadne wprowadzenie do szczepionki antygenów obu szczepów wirusa typu B. Uzasadnienie przejścia ze szczepionek trójwalentnych na czterowalentne jest analogiczne do przejścia ze szczepionek dwuwalentnych na trójwalentne w latach 70-tych XX wieku. Zmiana ta była wówczas spowodowana brakiem ochrony krzyżowej pomiędzy szczepami A/H3N2 i A/H1N1.

Wprowadzenie drugiego szczepu wirusa typu B do szczepionki przyniesie wiele korzyści. Nie tylko poszerzy ochronę przed zakażeniem wirusem typu B w sezonach, gdy przewidywania dotyczące krążących szczepów nie są trafne lub gdy dochodzi do jednoczesnego krążenia dwóch typów wirusa, ale może także przynosić korzyści w kolejnych sezonach epidemicznych, kiedy możemy spodziewać się krążenia drugiego szczepu wirusa. Ta „zakumulowana” odporność może mieć większe znaczenie w przypadku zakażeń wirusem typu B niż A, ponieważ ten typ wirusa cechuje mniejszy dryft antygenowy niż w przypadku wirusa typu A. Co więcej, z punktu widzenia zdrowia publicznego, jeśli wprowadzenie szczepionek czterowalentnych pozwoli zwiększyć skuteczność szczepień, bezpośrednio wpłynie to na odbiór programu szczepień przez społeczeństwo, poprawi poziom akceptacji dla szczepień i wpłynie na zwiększenie wyszczepialności.

Dane przeanalizowane przez amerykańskie Centrum ds. Kontroli i Profilaktyki Chorób (CDC, ang. Centers of Disease Control) wykazały, że wprowadzenie szczepionki czterowalentnej w latach 2001-2011 przyniosłoby korzyści w każdym sezonie epidemicznym. Kumulatywnie, zmiana spowodowałaby zmniejszenie liczby zachorowań na grypę o 2,1 miliona, pozwoliłaby zapobiec 20 tysiącom hospitalizacji i 1200 zgonom.

Wybór populacji docelowej dla szczepionki czterowalentnej jest wciąż przedmiotem dyskusji. Głównym celem wprowadzenia szczepionki czterowalentnej jest eliminacja ryzyka związanego z nietrafnym doborem antygenów typu B w szczepionce trójwalentnej. Najwięcej korzyści mogą odnieść dzieci i młodzież, ponieważ to w tej grupie wiekowej zapadalność na zakażenia spowodowane przez wirus typu B jest największa i grupy te nie wytwarzają odpowiedzi krzyżowej na antygeny innych szczepów. Nie należy jednak zapominać o osobach dorosłych, u których odpowiedź krzyżowa jest również ograniczona i którzy są narażeni na powikłania choroby. Dlatego wydaje się, że szczepionka czterowalentna powinna być podawana we wszystkich grupach, które mają wskazania do szczepienia przeciwko grypie, o ile nie zwiększy ona znacząco kosztów programu szczepień w porównaniu ze szczepionką trójwalentną.

Skład i metody produkcji szczepionki czterowalentnej, a także dawkowanie czy droga podania nie powinny różnić się znacząco od szczepionek trójwalentnych. Wydaje się, że dobór antygenów wirusa grypy typu B mógłby opierać się o ten sam proces obserwacji epidemiologicznych jak dotychczas. Wytyczne Światowej Organizacji Zdrowia odnośnie składu szczepionek na rok 2011-2012 już zawierały informacje o obu szczepach wirusa grypy typu B.

Wiele firm produkujących szczepionki rozpoczęło już prace nad oceną immunogenności i bezpieczeństwa szczepionek czterowalentnych w porównaniu z preparatami trójwalentnymi. Do niedawna prace nad preparatami czterowalentnymi utrudniały wątpliwości dotyczące możliwości wyprodukowania odpowiedniej liczby szczepionek. Obecnie jednak możliwości produkcyjne są na tyle duże, że wprowadzenie preparatów czterowalentnych nie powinno wpłynąć na możliwości dostarczenia odpowiedniej liczby preparatów na rynek. W 2006 roku WHO szacowało liczbę wyprodukowanych szczepionek na 347 milionów dawek. Dzięki inwestycjom producentów szczepionek i rządów już trzy lata później liczba ta wynosiła 876 milionów dawek.

Szerokie stosowanie szczepionek czterowalentnych wymaga potwierdzenia, że pozwalają one na uzyskanie odpowiedzi immunologicznej u dzieci i dorosłych porównywalnej do odpowiedzi po podaniu preparatu trójwalentnego. Podobnie konieczne jest udowodnienie dobrego profilu bezpieczeństwa tych preparatów oraz odpowiednie analizy farmakoekonomiczne potwierdzające wprowadzenie takiej zmiany. Wreszcie, akceptacja preparatów czterowalentnych wymaga akcji edukacyjnych na temat korzyści i bezpieczeństwa płynących z dodania dodatkowych antygenów do istniejących preparatów szczepionkowych.

Z uwagi na sytuację epidemiologiczną charakteryzującą się jednoczesnym krążeniem dwóch szczepów wirusa grypy typu B i braku możliwości trafnego przewidzenia dominacji któregokolwiek z nich, wprowadzenie czterowalentnych szczepionek przeciwko grypie jest kolejnym logicznym krokiem w programie walki z tą chorobą. Takie preparaty lepiej odzwierciedlają bowiem sytuację epidemiologiczną i mogą lepiej chronić populacje docelowe.

Kluczowe zagadnienia

• Nowe szczepionki czterowalentne zawierają cztery szczepy wirusa grypy – po dwa szczepy wirusa grypy typu A (H1N1 i H3N2) i B (Yamagata i Vicoria).
• W populacji jednocześnie krążą dwa typy wirusa grypy typu B, co powoduje, że szczepionki trójwalentne nie dają optymalnej ochrony przed zakażeniem.
Wprowadzenie antygenów dwóch szczepów wirusa grypy typu B w jednym preparacie odpowiada na sytuację wirusologiczną.
• Szczepionki czterowalentne mogą zwiększyć zaufanie pacjentów do szczepień przeciwko grypie.
• Szczepionki czterowalentne pozwolą uzyskać szerszą ochronę przeciwko zakażeniom wirusem grypy.
• Szczepionki czterowalentne pozwolą zmniejszyć obciążenie, jakie generują zakażenia wirusem grypy (liczbę zachorowań, hospitalizacji i zgonów)