Szczepionki przeciwko grypie różnią się od większości szczepionek tym, że powinny być stosowane co roku, nawet, jeśli skład antygenowy szczepionki nie ulega w danym sezonie zmianie. Wynika to częściowo z umiarkowanej skuteczności szczepionek trójwalentnych, produkowanych bez dodatku adjuwantu (59% w populacji osób dorosłych), a częściowo z potrzeby modyfikacji składu antygenowego szczepionki. Od 1998 roku skład szczepionki zmienia się dwa razy w roku w zależności od przewidywanych szczepów dominujących w danym sezonie epidemicznym na obu półkulach – we wrześniu dla półkuli południowej i lutym dla półkuli północnej. Skład antygenowy szczepionki ogłasza WHO na podstawie analiz systemu nadzoru epidemiologicznego. W Stanach Zjednoczonych analiz dokonuje Vaccine and Related Biological Products Advisory Committee (VRBPAC) na podstawie danych zebranych przez Centrum ds. Prewencji i Kontroli Chorób (CDC). Przewidywania te najczęściej pokrywają się z danymi ogłaszanymi przez WHO.

W ostatnich latach proces ten utrudniło pojawienie się drugiej linii wirusa grypy typu B krążącej w populacji jednocześnie z pozostałymi szczepami wirusa. Od późnych lat 80-tych XX wieku w populacji krążą bowiem jednocześnie dwie linie wirusa grypy typu B: B/Victoria i B/Yamagata. Mimo to dotychczasowe rekomendacje dotyczące szczepienia przeciwko grypie zakładały stosowanie szczepionek trzywalentnych, zawierające antygeny dwóch szczepów wirusa grypy typu A i jednej z dwóch linii wirusa typu B. Jednak ze względu na to, że obie linie wirusa typu B krążą w populacji jednocześnie, przewidywanie antygeny którego z typów wirusa powinny pojawić się w kolejnej szczepionce jest mało skuteczne. W konsekwencji w kilku ostatnich sezonach epidemicznych antygeny wirusa szczepionkowego pokrywały się z antygenami krążącymi w populacji zaledwie w kilku procentach. W ostatnich latach wiele mówi się zatem o poważnych konsekwencjach, jakie niesie pominięcie jednej z linii wirusa grypy typu B w składzie szczepionki przeciwko grypie sezonowej dla zdrowia publicznego.

Wirus grypy typu A krąży nie tylko w populacji ludzkiej, ale może zakażać także zwierzęta domowe, takie jak ptaki, świnie czy konie. Wirus grypy typu B tylko okazjonalnie może zakażać foki i nie ma dużych rezerwuarów zwierzęcych. Istnienie takich rezerwuarów dla wirusa typu A zwiększa szanse na pojawienie się rearanżacji genetycznych czy uzyskanie nowych właściwości antygenowych, a tym samym zagraża rozwojem pandemii w przypadku pojawienia się nowych szczepów wirusa. Wirus grypy typu B natomiast mutuje wolniej, a przy braku rezerwuarów zwierzęcych ma również mniejsze szanse na nabycie nowych cech. Nowe szczepy wirusów szybko migrują pomiędzy półkulami i każdy nowy wariant wirusa stanowi duże zagrożenie dla populacji światowej. Główną drogą migracji wirusów jest szlak z Azji Wschodniej i Południowowschodniej do Europy i Ameryki Północnej. Migracja postępuje szybko, nawet w ciągu kilku miesięcy, co powoduje potrzebę częstej aktualizacji składu szczepionki.

Różnice antygenowe pomiędzy liniami wirusa typu B są duże, co oznacza, że szczepionka przeciwko jednemu z typów nie daje odporności krzyżowej przeciwko drugiemu. Obserwacje te potwierdziły wyniki badań klinicznych z użyciem szczepionek monowalentnych oraz badania w populacji pediatrycznej z użyciem szczepionek żywych. Dlatego też w sezonach epidemicznych z niską skutecznością przewidywania antygenów krążących obserwuje się znaczące zwiększenie zachorowalności na grypę wywołaną wirusem typu B.

Znacząca większość zachorowań na grypę w Stanach Zjednoczonych w latach 1976-1999 była spowodowana przez wirus typu A (25% zachorowań było spowodowanych przez wirus typu B). Śmiertelność związana z zachorowaniem wywołanym przez wirus typu B jest większa niż w przypadku wirusa typu A/H3N2, ale mniejsza niż A/H1N1. W czasie niektórych epidemii wirusy typu B częściej obserwowane są w populacji osób w wieku podeszłym, ale największe obciążenie generowane przez te zachorowania dotyczy przede wszystkim dzieci i młodych dorosłych. Na przykład w badaniu epidemiologicznym przeprowadzonym w Nowym Jorku w latach 2001-2006 zachorowania spowodowane przez wirus B/Victoria obserwowano przede wszystkim u osób w wieku 5-17 lat, podczas gdy wirus A/H3N2 izolowano we wszystkich grupach wiekowych z podobną częstością. Ponadto objawy powodowane przez oba typy wirusa różnią się znacząco. U dzieci zakażonych wirusem typu B częściej niż u zakażonych wirusem typu A obserwuje się zapalenie mięśni i leukopenię, a także częściej zachodzi potrzeba hospitalizacji.

Biorąc pod uwagę obciążenie dla systemu opieki zdrowotnej generowane przez zakażenia wirusem grypy typu B oraz trudności z przewidzeniem, który ze szczepów wirusa będzie dominował w populacji w danym sezonie epidemicznym oczywistą reakcją wydaje się stworzenie szczepionek czterowalentnych, zawierających antygeny obu szczepów wirusa typu B. Dzięki zapewnieniu ochrony przed zachorowaniem spowodowanym przez oba wirusy jednocześnie, szczepionki czterowalentne pozwalają znacząco zmniejszyć chorobowość i śmiertelność spowodowaną przez zakażenia wirusem typu B. Szczególnie dotyczy to populacji dziecięcej. Jednakże stworzenie takiej szczepionki, która byłaby całkowicie nowym preparatem, wiąże się z potrzebą przeprowadzenia nowych badań klinicznych służących ocenie jej skuteczności i bezpieczeństwa.

Stworzenie szczepionki czterowalentnej wymaga zwiększenia dawki antygenów o dodatkowe 15 ug HA lub wprowadzenia kolejnego wirusa do szczepionki żywej atenuowanej. Może to spowodować zwiększenie reaktogenności nowego preparatu, a tym samym zwiększenie liczby działań niepożądanych szczepionki. Wprowadzenie nowego antygenu wiąże się także z potrzebą opracowania i produkcji kolejnego szczepu wirusa, co zwiększa koszty produkcji nowego preparatu. Może to również doprowadzić do zmniejszenia liczby dostępnych dawek preparatu, co zmniejszy dostępność szczepionki i poziom wyszczepienia populacji.

Istnieje również teoretyczne ryzyko, że wprowadzenie dodatkowego wirusa do szczepionki żywej atenuowanej spowoduje, że podobne do siebie antygenowo wirusy szczepionkowe będą konkurować między sobą, co zmniejszy immunogenność preparatu przeciwko wszystkim typom wirusa zawartym w szczepionce. Wyniki badań wskazują jednak, że dodanie drugiej linii wirusa typu B zwiększa immunogenność preparatu przeciwko obu liniom wirusa typu B i pozostaje bez wpływu na pozostałe składniki szczepionki.

Modelowanie statystyczne oparte na danych z 10 sezonów epidemicznych uwzględniające typ i podtyp wirusa oraz jego linię wykazało, że dodanie czwartego antygenu do szczepionki sezonowej zmniejszyłoby dostępność szczepionki o 25%. Jednakże biorąc pod uwagę zwiększenie możliwości produkcyjnych w ostatnich latach, kiedy to produkcja szczepionki trzywalentnej przekraczała popyt, pomimo zmniejszenia liczby wyprodukowanych szczepionek po hipotetycznym wprowadzeniu szczepionki czterowalentnej liczba nowych szczepionek wciąż przekraczałaby popyt. Dodanie dodatkowego antygenu nie wpływało także na profil bezpieczeństwa szczepionki.

Biorąc pod uwagę stopień zmniejszenia obciążenia systemu opieki zdrowotnej dzięki wprowadzeniu szczepionki czterowalentnej problemy te wydają się pomijalne. Analiza danych zgromadzonych w sezonie 2007-2008, w którym 29% zachorowań spowodował wirus typu B i tylko 2% zachorowań wywołał szczep zgodny ze szczepem szczepionkowym, wykazała, że wprowadzenie preparatu czterowalentnego w samych Stanach Zjednoczonych pozwoliłoby uchronić przed zachorowaniem ponad milion osób. Ponadto, taka interwencja zmniejszyłaby liczbę hospitalizacji o 7 tysięcy i zapobiegłaby 320 zgonom.

Kto zatem może odnieść największą korzyść z wprowadzenia szczepionek czterowalentnych? Biorąc pod uwagę, że poziom wyszczepienia populacji pozostaje niski nawet w krajach wysoko rozwiniętych (nie przekracza 30%), prawdopodobieństwo uzyskania odporności zbiorowej na antygeny wirusów grypy jest niewielkie. Zatem korzyści ze stosowania nowej szczepionki będą dotyczyły wyłącznie osób zaszczepionych, które w przypadku zaszczepienia preparatem trójwalentnym nie byłyby chronione przed zachorowaniem spowodowanym przez szczep wirusa typu B nieobecny w składzie szczepionki na dany sezon. Ponadto, z uwagi na fakt, że wirus typu B częściej atakuje dzieci i młodych dorosłych, a śmiertelność z jego powodu dotyczy przede wszystkim dzieci poniżej 4 roku życia, wydaje się oczywiste, że największe korzyści z wprowadzenia preparatów czterowalentnych będą miały osoby z tych grup wiekowych. Należy również podkreślić, że dzieci wolniej niż dorośli nabywają odporność na wirusy typu B w porównaniu z wirusami grypy typu A, co tym bardziej uzasadnia potrzebę stosowania preparatów czterowalentnych w tej grupie wiekowej.

Co stoi na przeszkodzie wprowadzenia szczepionek czterowalentnych? W przeszłości głównym problemem były możliwości produkcyjne uniemożliwienie wprowadzenia czwartego szczepu wirusa lub jego antygenów bez znaczącego wpływu na dostępność preparatu (poziom wyszczepienia populacji). Po epidemiach grypy ptasiej na początku XXI wieku możliwości produkcyjne znacznie zwiększyły się na tyle, że nawet przy zmniejszeniu liczby produkowanych dawek z powodu dodania czwartego komponentu, liczba wyprodukowanych szczepionek wciąż przekraczałaby liczbę podawanych szczepionek trójwalentnych (popyt).

Kolejnym problemem jest zwiększenie kosztu szczepionki, co może doprowadzić do zmniejszenia poziomu wyszczepienia lub kontynuacji stosowania tańszych preparatów trójwalentnych. Należy jednak pamiętać, że zwiększenie kosztów spowodowane przez wprowadzenie szczepionki czterowalentnej powinno przełożyć się na jednoczesne zmniejszenie obciążenia systemu opieki zdrowotnej dzięki zmniejszeniu liczby zachorowań. Ta zależność farmakoekonomiczna powinna zniwelować problem zwiększenia kosztów programu szczepień dla krajów rozwiniętych, jednakże w krajach rozwijających się wprowadzenie droższych preparatów może wymagać znacznie dłuższego czasu a zwiększenie kosztu może stanowić poważną barierę we wprowadzeniu szczepionek czterowalentnych.

Trudno przewidzieć, jak będzie wyglądało wprowadzenie i rozpowszechnienie preparatów czterowalentnych. Jednak potrzeba rozszerzenia ochrony o drugą linię wirusa grypy typu B wydaje się niekwestionowana, a korzyści płynące z wprowadzenia preparatów czterowalentnych – ogromne, szczególnie w najbardziej narażonej populacji dzieci i młodych dorosłych.