Od samego początku leczenia biologicznego, tj. od zwierzęcych insulin wprowadzonych w 1922 roku, rozwój oporności wskutek powstania przeciwciał przeciw lekowi (ang. anti-drug antibody, ADA) był istotnym problemem. Taka odpowiedź immunologiczna prowadzi do utraty aktywności leku i związana jest z reakcją w miejscu podania lub reakcją alergiczną/anafilaktoidalną. Obecnie dopuszczonych do obrotu jest wiele leków biologicznych, a kolejne są w fazie badań klinicznych. Każdy z nich ma potencjał, aby wyindukować powstanie ADA. Jednakże, przyczyny ich produkcji są złożone i nie do końca poznane. Sytuację komplikuje jeszcze bardziej fakt, że obecnie brak jest odpowiedniego modelu zwierzęcego, z uwagi na ich naturalną odpowiedź immunologiczną w stosunku do ludzkich białek.

W poniższym artykule omówiono rozwój przeciwciał przeciwko interferonowi beta IFN-β, jednemu z leków stosowanych w stwardnieniu rozsianym. Wiele z poniżej omówionych czynników ma także zastosowanie w stosunku do innych leków biologicznych, jak np. inhibitorów TNF, szeroko stosowanych w terapii RZS i chorobie Crohna, natalizumabu, przeciwciała przeciwko α4-integrynie stosowanego w stwardnieniu rozsianym i chorobie Crohna czy też alemtuzumabu, przeciwciała anty-CD52, stosowanego w hematologii i stwardnieniu rozsianym. Omówiono możliwe powody tworzenia ADA, czas ich powstawania, tworzenie przeciwciał neutralizujących (ang. neutralizing antibody, NAb), pomiar ADA i NAb, definicję chorych odpowiadających i nieodpowiadających na IFN-β, jak również kwestię zmniejszenia ryzyka produkcji ADA lub wytworzenia tolerancji.

W trakcie terapii powstają przeciwciała przeciw IFN-β – tzw. przeciwciała wiążące (ang. binding antibody, BAb) i ich podtyp, wcześniej wspomniane, przeciwciała neutralizujące. Mechanizm działania IFN-β polega na wiązaniu się z receptorem typu 1 i aktywacji kaskady kinaz. BAb łączą się z cząsteczkę IFN-β, jednakże nie zawsze blokują wiązanie z receptorem, dzięki czemu nie wpływają na transdukcję sygnału do komórki. Natomiast NAbs zapobiegają interakcji lek - receptor i przez to odpowiedzialne są za tworzenie się oporności i nieskuteczność terapii.

Wśród metody wykorzystywanych w detekcji przeciwciał BAb można wymienić: Western blotting, metodę radioimmunologiczną (RIA), chromatografię oraz testy ELISA. Dla przeciwciał typu NAb złotym standardem jest test efektu cytopatycznego oraz metoda pomiaru stężenia białka MxA (jedno z głównych białek, którego synteza jest indukowana przez IFN-β). Bardzo ważnym aspektem terapii IFN-β jest oznaczanie u chorych obecność tych przeciwciał, gdyż są one główną przyczyną nieskuteczności terapii i progresji choroby.

Europejska Federacja Towarzystw Neurologicznych rekomenduje oznaczenie przeciwciał po 12. i 24. miesiącach leczenia, a w wypadku ich stwierdzenia seryjne powtarzanie oznaczeń co 3 - 6 miesięcy. Jeśli miana przeciwciał są wysokie należy zaprzestać terapii. Nowe wytyczne mówią o tym, że nawet jeśli obserwuje się kliniczną poprawę, stwierdzenie obecności przeciwciał implikuje rozważenie innego leczenia.

Podejmowane są także próby zredukowania immunogenności leku m.in. przez pegylację bądź też indukcję immunotolerancji u pacjenta, np. stosowanie równoczesnej terapii immunosupresyjnej u pacjentów leczonych inhibitorami TNF.