Inhibitory TNF stały się skuteczną metodą leczenia pacjentów z chorobą Crohna, reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) oraz innymi przewlekłymi układowymi chorobami zapalnymi (ang. chronic systemic inflammatory disease, CSID). CSID stanowią dużą grupę chorób, które mogą zajmować wszystkie narządy, w tym serce. Celem poniższego opracowania była ocena: 1) roli TNF w niewydolności serca (NS), 2) roli inhibitorów TNF w NS, 3) ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych u osób z CSID wymagających leczenia inhibitorami TNF oraz 4) wpływu leczenia biologicznego na choroby sercowo-naczyniowego współwystępujące z CSID. W tym celu wyszukano i poddano analizie artykuły dostępne w bazach Medline oraz Cochrane Library do 01.07.2012 roku.

Levine i wsp. już ponad 20 lat temu zaobserwowali, że u chorych z zaawansowaną niewydolnością serca stwierdza się we krwi podwyższone stężenie TNF. Cytokina ta przyczynia się do zaburzenia przekaźnictwa poprzez receptory ß-adrenergiczne, indukuje powstawanie reaktywnych form tlenu (ROS), jak również zwiększa produkcję indukowalnej syntazy NO, co prowadzi do upośledzenia funkcji skurczowej serca. Ponadto, TNF nasila produkcję innych prozapalnych cytokin, jak np. IL-1 oraz IL-6,a także zmniejsza ekspresję białek odpowiedzialnych za skurcz kardiomiocytów, jak np. łańcuchy ciężkie alfa-miozyny czy też alfa-aktyny. Może także prowadzić do hipertrofii kardiomiocytów, ich zwiększonej apoptozy oraz włóknienia. U zdrowych ochotników wykazano, że wzrost stężenia TNF we krwi jest czynnikiem predykcyjnym rozwoju chorób sercowo-naczyniowych, szczególnie u mężczyzn. TNF jest także niezależnym predyktorem rozwoju NS u bezobjawowych pacjentów bez zawału serca w wywiadzie, jak również ryzyka śmiertelności u chorych z zaawansowaną NS.

Jednakże, mimo obiecujących wyników małych pilotażowych badań z etanerceptem, wyniki dużych wieloośrodkowych prób, jak RENAISSANCE, RECOVER czy też RENEWAL u chorych z umiarkowaną – ciężką postacią NS nie potwierdziły korzyści klinicznej ze stosowania etanerceptu w tej grupie chorych, a co więcej sugerowały, że może on mieć niekorzystny wpływ na rokowanie. Podobne wyniki uzyskano w badaniu ATTACH, w którym stosowano infliksymab.

Pacjenci z RZS charakteryzują się zwiększoną chorobowością i śmiertelnością z powodu chorób sercowo-naczyniowych, co sugeruje, że układowy proces zapalny jest ważnym czynnikiem ryzyka miażdżycy, zawału serca, NS oraz chorób mózgowo-naczyniowych. Prozapalne cytokiny, w tym TNF, nie tylko uczestniczą w patogenezie RZS, ale również w procesach prowadzących do dysfunkcji śródbłonka oraz progresji miażdżycy. Listing i wsp. wykorzystując dane z niemieckiego rejestru RABBIT ustalili, że czynnikami rozwoju de novo NS u chorych z RZS są: wiek, obecność innej choroby sercowo-naczyniowej, BMI, DAS28 oraz stosowanie inhibitorów COX-2. Natomiast nie stwierdzono istotnej różnicy między chorymi leczonymi inhibitorami TNF a konwencjonalnymi LMPCh. Z kolei czynnikami progresji już istniejącej NS były: płeć męska oraz stosowanie sterydów w dawce powyżej 10 mg/d. W tym przypadków również nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy pomiędzy terapią inhibitorami TNF a konwencjonalnymi LMPCh.

Jacobssen i wsp. wykorzystując dane ze szwedzkiego rejestru wykazali, że osoby z RZS leczone inhibitorami TNF mają niższe ryzyko rozwoju NS niż pacjenci otrzymujący konwencjonalne LMPCh. Natomiast Dixon i wsp. opierając się na danych z brytyjskiego rejestru nie stwierdzili różnic w częstości zawału serca u chorych leczonych inhibitorami TNF i tradycyjnymi LMPCh. Jednakże po 6 miesiącach leczenia inhibitorami TNF u pacjentów, u których było ono skuteczne, stwierdzono istotnie mniejsze ryzyko ostrego zespołu wieńcowego.

W pracy omówiono także związek zapalnych chorób jelit i chorób serca, ze szczególnym uwzględnieniem ryzyka zakrzepicy.

Analizując dane ponad 1600 chorych z RZS leczonych w kontrolowanych badaniach klinicznych stwierdzono, że nowe przypadki NS wystąpiły u 0,2% pacjentów otrzymujących infliksymab oraz u 2,1% chorych z RZS i chorobą Crohna stosujących placebo. A w niedawnych analizach bezpieczeństwa dotyczących stosowania adalimumabu u chorych z RZS zaobserwowano nowe przypadki NS u 0,3% pacjentów, a zaostrzenie już istniejącej NS u 7%. Uwzględniając wszystkie dane łącznie ogólny odsetek NS wynosił 0,28 przypadków na 100 pacjento-lat we wszystkich randomizowanych badaniach klinicznych oraz był dużo niższy (0,06 przypadków na 100 pacjento-lat) w badaniach postmarketingowych. W dyskusji autorzy omówili także wyniki dwóch dużych badań: BIOBADASER oraz EMECAR. W pierwszym z nich stosowano inhibitory TNF, a w drugim tradycyjne LMPCh. Odsetek NS wynosił, odpowiednio, 0,4 i 1,9 przypadków na 100 pacjento-lat.

Podsumowując, należy stwierdzić, że obecnie dostępne dane dotyczące stosowania inhibitorów TNF w dawkach zarejestrowanych przez FDA nie potwierdzają zwiększonego ryzyka rozwoju nowych przypadków NS lub zaostrzenia już istniejącej NS, poza sytuacjami ich stosowania u chorych z ciężką postacią NS.