W ciągu ostatnich dwóch dekad leczenie biologiczne, szczególnie inhibitory TNF, zrewolucjonizowały postępowanie w przewlekłych chorobach zapalnych, jak reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK), łuszczycowe zapalenie stawów (ŁZS) czy też choroba Crohna. Mimo akceptowalnego odsetka odpowiedzi wynoszącego 60% - 70% nadal pozostaje znaczny odsetek chorych, u których inhibitory TNF są nieskuteczne lub wywołują poważne działania niepożądane. Ponadto, u części pacjentów skuteczność inhibitorów TNF maleje wraz z czasem trwaniem terapii. Każdy lek biologiczny może zapoczątkować odpowiedź immunologiczną prowadzącą do powstania przeciwciał przeciwko cząsteczkom leku (ang. antidrug antibodies, ADAb). Tworzenie ADAb coraz częściej postrzegane jest jako mechanizm umożliwiający wyjaśnienie nieskuteczność inhibitorów TNF stosowanych w terapii przewlekłych chorób zapalnych. ADAb łączą się z inhibitorami TNF tworząc kompleksy immunologiczne, które są usuwane z krwi.

W poniższej pracy dokonano przeglądu systematycznego artykułów dotyczących inhibitorów TNF opublikowanych od 1994 aż do teraz, ze szczególnym uwzględnieniem kwestii ADAb.

Na początku krótko scharakteryzowano przewlekłe choroby zapalne, w których terapii stosowane są inhibitory TNF, dokładnie omówiono rolę jaką pełni TNF w organizmie, a także przedstawiono stosowane w klinice inhibitory TNF. Następnie omówiono przeciwciała przeciwko cząsteczkom leków (ADAb). W pierwszej kolejności scharakteryzowano standardowe metody umożliwiające ich wykrycie, jak test immunoenzymatyczny (ELISA) czy też test radioimmunoenzymatyczny (RIA). Podkreślono, że wykrycie ADAb może być utrudnione wskutek wysokiego miana RF lub wysokiego stężenia samego leku w surowicy. A następnie scharakteryzowano modyfikacje wyżej wymienionych testów umożliwiające przezwyciężenie powyższych ograniczeń.

Kolejno dokładnie omówiono ADAb przeciwko poszczególnym lekom. Podkreślono, że infliksymab jest obecnie jedynym chimerycznym inhibitorem TNF, przez co, przynajmniej teoretycznie, jest najbardziej immunogenny. W zależność od publikacji odsetek występowania ADAb przeciwko infliksymabowi wynosi od 6% do 61%. Obecność ADAb związana jest ze zmniejszeniem stężenia infliksymabu w surowicy, zmniejszeniem odpowiedzi klinicznej na infliksymab oraz zwiększeniem występowania działań niepożądanych. W badaniach potwierdzono, że ADAb powstają dość wcześnie po wdrożeniu terapii inhibitorami TNF (w ciągu 3 – 4 miesięcy).

Mimo że adalimumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym nadal jest immunogenny. Częstość wykrywania ADAb waha się od 0,04% do 87%. Z kolei w wypadku certolizumabu pegol ADAb stwierdza się u 3% - 25% chorych, a w trakcie stosowania golimumabu tworzenie ADAb obserwuje się w 0 - 7% przypadków. Nadmieniono także, że etanercept jest białkiem fuzyjnym, które jest mniej immunogenne niż inhibitory TNF będące przeciwciałami monoklonalnymi. ADAb stwierdza się w 0 – 18% przypadków. Jednakże, co ważne, w przeciwieństwie do infliksymabu, w wypadku pozostałych inhibitorów nie zaobserwowano prostej zależności pomiędzy mianem ADAb a skutecznością kliniczną i działaniami niepożądanymi.

Zwrócono także uwagę na fakt, że stosowanie leków immunosupresyjnych takich, jak metotreksat, azatiopryna czy też 6-merkaptopuryna razem z inhibitorami TNF, wiąże się ze zmniejszeniem częstości tworzenia ADAb. Aktualnie nie znaleziono badań dotyczących leflunomidu. Poruszono także kwestię wykorzystania metotreksatu u chorych z ZZSK w celu zmniejszenia immunogenności leków biologicznych (obecnie nie jest on zalecany w tym schorzeniu).

Następnie spróbowano odpowiedzieć na pytanie dlaczego nie u wszystkich chorych stwierdza się ADAb. Poruszono kwestię zmienności i istniejących różnic pomiędzy badaniami (różne testy, różne punkty odcięcia), a także uwarunkowań genetycznych chorych, jak np. polimorfizm genu dla IL-10. Zauważono także, że u chorych z ZZSK tworzenie ADAb stwierdza się częściej niż u pacjentów z RZS.

Na zakończenie omówiono problem zwiększenia skuteczności terapii inhibitorami TNF w wypadku powstania ADAb. Jedną z propozycji była intensyfikacja leczenia poprzez modyfikację dawek lub częstości stosowania, a drugą - zamiana jednego inhibitora TNF na inny.

Dostępne dane dostarczają silnych argumentów za wykorzystaniem oznaczeń ADAb i stężenia leku przy podejmowaniu decyzji w codziennej praktyce klinicznej. Jednakże powyższe oznaczenia są rzadko wykonywane. Dlatego też konieczne jest opracowanie międzynarodowego konsensusu i wystandaryzowanie metod diagnostycznych, zdefiniowanie punktów odcięcia wykrywania ADAb, a także zdefiniowanie terapeutycznych przedziałów stężeń dla każdego inhibitora TNF.