Podstawę terapii pacjentów z RZS stanowią LMPCh, wśród których wyróżnić można dwie główne grupy: leki syntetyczne oraz leki biologiczne. W obecnej aktualizacji wytycznych zaadaptowano niedawno zaproponowaną nową klasyfikację LMPCh. Według niej syntetyczne LMPCh dodatkowo podzielono na konwencjonalne LMPCh (metotreksat, sulfasalazyna, leflunomid) oraz celowane LMPCh (tofacitinib). Natomiast wśród leków biologicznych wyróżniono leki oryginalne (adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab, infliksymab, abatacept, rytuksymab, tocilizumab, anakinra) oraz leki biopodobne (bs-infliksymab). Celem obecnej aktualizacji była próba przedstawienia zrównoważonego stanowiska, biorąc pod uwagę kwestię skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowanych leków. W trakcie prac sformułowano trzy ogólne zalecenia, a także czternaście szczegółowych rekomendacji.

Ogólne zalecenia przedstawiają się następująco:
A. W trakcie terapii powinno dążyć się do zapewnienia chorym z RZS najlepszej możliwej opieki, a decyzje odnośnie leczenia powinny być podejmowane wspólnie: zarówno przez pacjenta, jak i przez reumatologa.
B. Reumatolodzy są specjalistami, którzy powinni sprawować główną opiekę nad pacjentem z RZS.
C. RZS niesie za sobą wysokie indywidualne, społeczne oraz medyczne koszty, które powinny być uwzględnione przez prowadzącego leczenie reumatologa.

Z kolei w porównaniu z wytycznymi z 2010 roku liczbę szczegółowych rekomendacji zmniejszono o 1 (usunięto trzy stare zalecenia, dołączono dwa nowe). Rekomendacje nie są ułożone wg ważności, ale raczej odzwierciedlają logiczną sekwencję postępowania terapeutycznego.
1. Terapię LMPCh należy rozpocząć jak najszybciej po postawieniu rozpoznania RZS.
2. U każdego pacjenta celem terapii powinno być uzyskanie remisji lub niskiej aktywności choroby.
3. Należy często weryfikować skuteczność leczenia u chorych z aktywną postacią choroby (co 1 – 3 miesiące). Terapię należy zmodyfikować, jeśli nie stwierdzono poprawy po maksymalnie 3 miesiącach od jej rozpoczęcia lub nie osiągnięto postawionego celu leczenia przez 6 miesięcy.
4. Metotreksat powinien stanowić podstawę leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z aktywną postacią RZS.
5. W wypadku stwierdzenia przeciwwskazań do włączenia metotreksatu (lub wczesnej nietolerancji) jako element leczenia pierwszego rzutu, należy rozważyć leflunomid lub sulfasalazynę.
6. U chorych nieleczonych dotychczas LMPCh (niezależnie od stosowania glikokortykosteroidów) terapię należy rozpocząć od konwencjonalnych syntetycznych LMPCh w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym.
7. Glikokortykosteroidy w niskich dawkach należy rozważyć jako część początkowej terapii (w połączeniu z jednym lub więcej konwencjonalnymi syntetycznymi LMPCh), trwającej do 6 miesięcy. Niemniej jednak ich dawkowanie należy zmniejszać tak szybko, jak na to pozwala stan kliniczny chorego.
8. Jeśli nie uda się uzyskać zakładanego celu terapeutycznego, stosując pierwszy LMPCh, w przypadku braku niekorzystnych czynników rokowniczych, należy rozważyć zmianę na inny konwencjonalny syntetyczny LMPCh. Natomiast gdy u danego pacjenta występują niekorzystne czynniki rokownicze, należy rozważyć dołączenie biologicznego LMPCh.
9. U pacjentów, u których stwierdzono niezadowalającą odpowiedź na metotreksat i/lub inny konwencjonalny syntetyczny LMPCh (jednocześnie stosując lub nie glikokortykosteroidy), należy rozpocząć terapię lekiem biologicznym (inhibitory TNF, abatacept lub tocilizumab oraz pod pewnymi warunkami także rytuksymab) w połączeniu z metotreksatem.
10. W wypadku nieskuteczności pierwszego biologicznego LMPCh, należy włączyć inny biologiczny LMPCh. Jeśli pierwszy inhibitor TNF okazał się nieskuteczny, u pacjenta można wdrożyć kolejny inhibitor TNF lub lek biologiczny o innym mechanizmie działania.
11. Tofacitinib można rozważyć w wypadku nieskuteczności leczenia biologicznego.
12. Jeśli pacjent znajduje się w długotrwałej remisji po zmniejszeniu dawki glikokortykosteroidów, można rozważyć redukcję dawki biologicznego LMPCh, szczególnie jeśli stosuje się go w leczeniu skojarzonym z konwencjonalnym syntetycznym LMPCh.
13. W wypadku utrzymującej się długotrwałej remisji można rozważyć ostrożną redukcję dawki konwencjonalnego syntetycznego LMPCh, jednakże musi być to wspólna decyzja chorego i lekarza.
14. W wypadku konieczności modyfikacji leczenia poza stopniem aktywności choroby należy także uwzględnić czynniki takie, jak stopień progresji zmian strukturalnych, choroby współistniejące, a także profil bezpieczeństwa.