Zmiany strukturalne w przebiegu chorób reumatycznych, w tym łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS), często oceniane są w badaniu radiologicznym. Wcześniej pacjentów z mniej niż dwoma wynikami badań obrazowych w różnych punktach czasowych wyłączano z analizy radiologicznej w badaniach klinicznych. Jednakże, aby uniknąć błędu systematycznego raportowania wykorzystuje się różne techniki w celu uwzględnienia wszystkich chorych niezależnie do dostępności danych. Co więcej, sztuczne wstawienie pewnych wartości, czyli imputacja, jest konieczna, gdyż wielu metod statystycznych nie można wykorzystać przy brakujących danych. Jedną z najprostszych metod imputacji jest ich zastąpienie wartością średnią lub medianą wyliczoną z całej badanej populacji. W poniższej pracy przedstawiono wpływ różnych metod imputacji na ocenę progresji zmian radiologicznych, wykorzystując wyniki badania RAPID-PsA.

RAPID-PsA jest to aktualnie trwające, randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe badanie, do którego włączono dorosłych chorych z ŁZS trwającym ≥ 6 miesięcy. Chorych randomizowano wyjściowo do jednej z trzech grup w stosunku 1:1:1, tj. do grupy placebo lub do jednej z dwóch grup, w których 0., 2. i 4. tygodnia podawano dawkę nasycającą CZP wynoszącą 400 mg podskórnie, a następnie w drugiej grupie dawka podtrzymująca wynosiła 200 mg podawane co dwa tygodnie (CZP 200 mg), a w trzeciej grupie dawka podtrzymująca wynosiła 400 mg stosowane co cztery tygodnie (CZP 400 mg). Pierwszorzędowym klinicznym punktem końcowym był odsetek odpowiedzi ACR20 w 12. tygodniu leczenia, a pierwszorzędowym radiologicznym punktem końcowym była zmiana wartości wskaźnika mTSS w 24. tygodniu terapii (w porównaniu z wartością wyjściową). W celu oceny zmian radiologicznych analizie poddawano zdjęcia RTG obu rąk i stóp wyjściowo, po 12. i 24. tygodniach. Zmiany oceniało dwóch niezależnych ekspertów. W wypadków rozbieżności w ocenie (≥ 10 mTSS) proszono o analizę trzeciego radiologa.

U 21 chorych stwierdzono brak lub tylko jedną dostępną ocenę radiologiczną zmian, tj. wskaźnik mTSS (8 w grupie w placebo, 4 w grupie CZP 200mg, 9 w grupie CZP 400mg). Dodatkowo, u 5 chorych dwie oceny wykonano w odstępie mniejszym niż 8 tygodni, a dwóch chorych z grupy placebo przeszło do grupy certolizumabu bez wykonania kontrolnego RTG po 12 tygodniach.

W pierwotnej analizie wyjściowo 27 chorych miało mTSS równy 0. W tej grupie nie stwierdzono progresji mTSS w ciągu 24 tygodni. Natomiast u jednego chorego zanotowano poprawę o -1 w pierwszym tygodniu leczenia. Wykorzystanie liniowej ekstrapolacji doprowadziło do uzyskania nierealistycznej poprawy o -24 punkty w ciągu 24 tygodni. Co więcej, wyjściowo najniższa wartość mTSS wynosiła 0, a po 24 tygodniach największa obserwowana wartość mTSS wynosiła 356,5. W konsekwencji u czterech chorych z brakującymi wynikami mTSS przypisano progresję o 356,5 punktów. Dodatkowo, u 16 chorych z tylko dostępnym do analizy wyjściowym mTSS przypisano progresję mTSS wahającą się od 287,5 do 356,5 punktów. Zastosowanie tej metody imputacji doprowadziło do uzyskania oszacowanej średniej zmiany mTSS o 11,5 w grupie CZP 200 mg, o 25,1 w grupie CZP 400 mg oraz 28,9 w grupie placebo. Wynik ten uznano za nierealistyczne przeszacowanie uwzględniając fakt, że największa obserwowana zmiana w mTSS wynosiła 9 niezależnie od grupy, a u większości chorych nie stwierdzono w ogóle zmiany mTSS. Wykorzystując wcześniej zdefiniowany punkt odcięcia dla progresji mTSS jako ≥ 0 stwierdzono, że brak progresji wyrażony w skali mTSS był częstszy w grupach leczonych certolizumabem w porównaniu z placebo i wynosił, odpowiednio, 83,3%, 76,3% oraz 34,6%.

Z kolei w analizie post hoc wykorzystując medianę mTSS całej populacji w celu uzupełnienia brakujących danych mTSS wykazano, że leczenie certolizumabem zmniejszyło progresję radiologiczną w porównaniu z placebo (CZP 200mg: 0,01 vs 0,28, p = 0,004; CZP 400mg: 0,11 vs 0,28, p = 0,072. Przyjmując punkt odcięcia dla progresji mTSS jako ≤ 0,5 odsetek osób bez progresji pozostał istotnie wyższy w grupach leczonych certolizumabem niż placebo, odpowiednio, 93,5%, 90,4% oraz 80,1% (p < 0,05). Jednocześnie wynik ten nie zmieniał się istotnie niezależnie od przyjętej metody imputacji.

Wyniki badania RAPID-PsA pokazują, jak istotnie dana metoda imputacji może wpłynąć na interpretację radiologicznych punktów końcowych w badaniach klinicznych. I tym samym wydaje się, że najbardziej właściwym postępowaniem w pierwotnej analizie jest nie wykorzystywanie imputacji do uzupełnienia brakujących danych radiologicznych.