Insulinooporność jest kluczową cechą otyłości, zespołu metabolicznego oraz cukrzycy typu 2. Przekaźnictwo sygnału szlaku insulinowego jest złożonym procesem, rozpoczynającym się od związania insuliny z jej receptorem. Prowadzi to do autofosforylacji receptora oraz fosforylacji reszt tyrozynowych białek towarzyszących, głównie IRS-1 oraz IRS-2. Inicjuje to kaskadę wewnątrzkomórkowego przekazywania sygnału. IRS-1 oraz IRS-2 wywierają swoje działanie metaboliczne poprzez szlak kinazy fosfatydylo-inozytolowej 3 (PI3K), co skutkuje aktywacją m.in. AKT. Przekaźnictwo sygnału szlaku insulinowego prowadzi również do aktywacji kinaz białkowych aktywowanych mitogenem MAPK, tj. ERK1/2. U chorych otyłych z insulinoopornością szlaki wewnątrzkomórkowe prowadzące do aktywacji PI3K są zablokowane, podczas gdy szlak kinaz MAPK pozostaje aktywny, a nawet jego aktywność jest zwiększona. Stan zapalny oraz insulinooporność są ściśle ze sobą powiązane. Cytokiny prozapalne, jak czynnik martwicy nowotworów (TNF), interleukiny IL-1, IL-6 oraz IL-8 mogą hamować przekaźnictwo sygnału szlaku insulinowego na wiele sposobów. TNF, powodując fosforylację IRS-1 w miejscu reszty serynowej zamiast tyrozynowej, przyczynia się do rozwoju insulinooporności. Z kolei IL-6, jak i TNF mogą zahamować transkrypcję genów dla IRS-1, jak i dla transportera glukozy GLUT-4, co powoduje zmniejszenie transportu glukozy do komórek, a tym samym nasilenie insulinooporności u chorych otyłych.

U chorych z RZS istnieje zwiększone ryzyko chorób układu sercowo-naczyniowego niezależnie od obecności tradycyjnych czynników ryzyka chorób układu krążenia. W badaniach kohortowych wykazano zwiększenie częstości występowania zespołu metabolicznego u chorych z RZS korelujące z poziomem aktywności choroby i wskaźnikami miażdżycy. U chorych z RZS istnieje także większe ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 w porównaniu z pacjentami bez choroby reumatologicznej (HR 1,5). Co ciekawe, niektóre badania obserwacyjne sugerują, że terapia inhibitorami TNF zmniejszając aktywność RZS może także zmniejszać ryzyko sercowo-naczyniowe. Wydaje się, że inhibitory TNF mogą wpływać na poziom insulinooporności.

W celu dokładnej analizy zmiany w insulinooporności i insulinowrażliwości, stężenia lipoprotein w surowicy oraz aktywności kaskady przekaźnictwa sygnału szlaku insulinowego zaplanowano 12-tygodniowe badanie prospektywne. Do badania włączono chorych z RZS otrzymujących leki przeciwko TNF (infliksymab n = 49, adalimumab n = 11, etanercept n = 1) z uwagi na wysoką aktywność choroby (DAS-28> 5,1), mimo uprzedniej terapii lekami modyfikującymi przebieg choroby. Insulinooporność, insulinowrażliwość oraz funkcje komórek beta trzustki oceniano wykorzystując następujące testy, odpowiednio, HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment), QUICKI (Quantitive Insulin Sensitivity Check Index) oraz HOMA-B. Z kolei lizat białkowy uzyskany z komórek jednojądrzastych krwi obwodowej poddano analizie przy pomocy metody Western blotting w celu oceny fosforylacji IRS-1 w miejscu reszty Ser³¹² oraz AKT. Grupę kontrolną stanowili chorzy leczeni abataceptem.

Na początku badania chorzy z RZS oraz z wysokim stopniem insulinooporności (wynik HOMA-IR powyżej mediany) mieli istotnie statystycznie wyższy średni wynik w skali DAS-28 (p = 0,011), wyższe stężenie triglicerydów (p = 0,015) oraz wyższe ciśnienie skurczowe krwi (p = 0,024) niż chorzy z niską opornością na insulinę. Po 12 tygodniach leczenia inhibitorami TNF w obu grupach stwierdzono znaczną poprawę wskaźnika DAS-28. Zmniejszenie wartości uzyskanych w testach HOMA-IR (p < 0,001) oraz HOMA-B (p = 0,001), spadek stężenia triglicerydów (p = 0,039), wzrost wyniku w teście QUICKI (p < 0,001) oraz wzrost stężenia HDL-C (p = 0,022) uzyskano w grupie chorych z wysokim stopniem insulinooporności na początku leczenia. Analiza Western blotting u 7 chorych z aktywnym RZS z wysoką insulinoopornością wykazała redukcję fosforylacji IRS-1 w miejscu reszty Ser³¹² (p = 0,043) oraz wzrost fosforylacji AKT (p = 0,001). Z kolei wpływ abataceptu na stopień fosforylacji IRS-1 i AKT był zmienny.

Terapia inhibitorami TNF poprawia insulinowrażliwość u pacjentów z początkowo wysoką insulinoopornością oraz odwraca zaburzenia przekaźnictwa sygnału szlaku insulinowego u chorych z RZS. Wpływ tych zmian na populacyjne ryzyko sercowo-naczyniowe pozostaje do ustalenia w dużych randomizowanych badaniach.