Ciekawy artykuł

Rak piersi – postępy 2016/2017

Opracował dr n. med. Jacek Bil, na podstawie: [1] Jemal A, Siegel R, Xu J, et al. Cancer statistics, 2010. CA Cancer J Clin 2010; 60: 277-300, [2] Suh DH, Kim M, Kim K, et al. Major clinical research advances in gynecologic cancer in 2016: 10-year special edition. J Gynecol Oncol 2017; 28: e45.

Rak piersi jest najczęstszym nowotworem złośliwym gruczołu sutkowego wywodzącym się z tkanki nabłonkowej. Na świecie rak ten jest najczęściej występującym nowotworem złośliwym u kobiet. Może pojawić się także u mężczyzn, jednak jest rzadki i zwykle późno rozpoznawany1. W poniższej pracy przedstawiono najważniejsze postępy w leczeniu tego nowotworu, które dokonały się w minionym roku².

Wyniki adaptacyjnych randomizowanych badań klinicznych

Ostatnio coraz częściej postuluje się stosowanie takiej metodologii badań klinicznych, która pozwalałaby na modyfikację grup randomizowanych w oparciu o uzyskane cząstkowe wyniki badań. Są to tzw. adaptacyjne badania kliniczne. W 2016 roku ukazały się wyniki kilku takich badań II fazy, w których oceniano neoadjuwantowe terapie u pacjentek z rakiem piersi wysokiego ryzyka w stadium II lub III (Investigation of Serial Studies to Predict Your Therapeutic Response through Imaging and Molecular Analysis 2 trial - I-SPY 2 TRIAL). W jednym z nich oceniano neratynib – inhibitor kinazy tyrozynowej HER2 w połączeniu ze standardową chemioterapią neoadjuwantową. U pacjentek z postacią raka piersi HER2+ i nie wykazującą ekspresji receptorów hormonalnych, średni szacowany odsetek pełnej odpowiedzi patologicznej (pCR) wynosił 56% (95% CI 37-73%) w grupie 115 chorych leczonych neratynibem oraz 33% (11-54%) w grupie kontrolnej (78 pacjentek). Uzyskany wynik wskazywał, że takie leczenie byłoby skuteczniejsze w porównaniu ze standardową chemioterapią połączoną z trastuzumabem. Z kolei w innym badaniu oceniano weliparib (inhibitor PARP) w połączeniu z karboplatyną. U chorych z potrójnie negatywną postacią raka piersi szacowany odsetek całkowitej odpowiedzi patologicznej wynosił 51% (95% CI 36-66%) w grupie weliparib/karboplatyna oraz 26% (95% CI 9-43%) w grupie kontrolnej.

Długoterminowa terapia inhibitorami aromatazy

W badaniu MA.17R oceniono stosowanie inhibitora aromatazy w bardzo długim okresie czasu - nawet 15 lat od operacji. Było to randomizowane, podwójnie zaślepione, placebo kontrolowane badanie III fazy, do którego włączono kobiety po menopauzie (n = 1918), u których stosowano leczenie adjuwantowe inhibitorem aromatazy przez 4,5-6 lat. Ponieważ większość chorych otrzymywała tamoksyfen przez 5 lat przed włączeniem inhibitora aromatazy, w efekcie pacjentki randomizowane były 10 lat po operacji do grupy leczonej letrozolem lub placebo. Odsetek 5-letniego przeżycia wolnego od choroby wynosił 95% w grupie letrozolu i 91% w grupie placebo (HR 0,66, p = 0,010).

Znaczenie sygnatury ekspresji genów

Oznaczenie sygnatury genów przy pomocy zestawów takich, jak MammaPrint czy też Oncotype DX, poprawiało przewidywanie wyników klinicznych leczenia kobiet z wczesną postacią raka piersi. W niedawno opublikowanym badaniu weryfikowano kliniczną użyteczność testu oceniającego sygnaturę ekspresji 70 genów w połączeniu ze standardowymi kryteriami kliniczno-patologicznymi w identyfikacji chorych kwalifikujących się do chemioterapii adjuwantowej (n=6.693). Kobiety charakteryzujące się niskim ryzykiem, zarówno klinicznym, jak i genomowym, nie otrzymywały chemioterapii, podczas gdy pacjentki z wysokim ryzykiem zarówno klinicznym, jak i genomowym – tak. Dodatkowo zidentyfikowano 1.550 chorych charakteryzujących się wysokim ryzykiem klinicznym i niskim ryzykiem genomowym. Po 5 latach odsetek przeżycia wolnego od przerzutów odległych wynosił 94,7% w grupie nieleczonej chemioterapią i był o 1,5% niższy niż u osób, które otrzymały takie leczenie.

Ocena skuteczności badań przesiewowych z wykorzystaniem mammografii

Autorzy wykorzystali dane z bazy SEER obejmujące lata 1975-2012 w celu oceny występowania nowotworów u kobiet po 40. roku życia. Odsetek wykrywanych przypadków raka piersi o małych rozmiarach (< 2 cm lub in situ) wzrósł z 36% do 68%. Jednakże, ten trend był w mniejszym stopniu spowodowany istotnym spadkiem rozpoznawania dużych guzów. Autorzy sugerują, że dane te mogą wskazywać na nadrozpoznawanie nowotworów w przesiewowej mammografii, a redukcja śmiertelności u pacjentek z rakiem piersi obserwowana po wprowadzeniu mammografii jako badania przesiewowego wynika głównie z poprawy wyników leczenia systemowego, a nie z wczesnego wykrywania nowotworu.

Ribociclib oraz palbociclib jako leczenie pierwszego rzutu zaawansowanej postaci raka piersi

Ribociclib jest inhibitorem kinazy zależnej od cyklin CDK4/6. W randomizowanym badaniu III fazy MONALEESA-2 oceniano kombinację letrozol/ribociclib lub letrozol/placebo jako początkowe leczenie pacjentek z hormono-wrażliwą HER2-negatywną postacią zaawansowanego raka piersi (n=688). Odsetek przeżycia wolnego od progresji był istotnie dłuższy w grupie ribociclibu (HR 0,56, p < 0,001). Do najczęstszych zdarzeń niepożądanych stopnia 3 lub 4 należały neutropenia (59,3% vs 0,9%) oraz leukopenia (21% vs 0,6%).

Palbociclib jest także drobnocząsteczkowym inhibitorem CDK4 i CDK6. Analogicznie w badaniu III fazy PALOMA-2 stosowano palbociclib/letrozol vs letrozol/placebo jako leczenie pierwszego rzutu u kobiet po menopauzie z hormono-wrażliwą HER2-negatywną postacią zaawansowanego raka piersi. Mediana przeżycia wolnego od progresji wynosiła 24,8 miesięcy w grupie palbociclib/letrozol vs 14,5 miesięcy w grupie letrozol/placebo (HR 0,58, p < 0,001). Do najczęstszych zdarzeń niepożądanych stopnia III lub IV należały neutropenia (66,4% vs 1,4%), leukopenia (24,8% vs 0), niedokrwistość (5,4% vs 1,8%) oraz zmęczenie (1,8% vs 0,5%).

Podsumowanie

Wyniki leczenia raka piersi uległy istotnej poprawie. Z powodzeniem wdrażane do leczenia są nowe opcje terapeutyczne oparte na genotypowaniu, nowych inhibitorach kinaz tyrozynowych, inhibitorach PARP oraz inhibitorach CDK4/6.

* Endrikat i wsp., Eur J Contracept 2007; 12 (3): 220-228. Badanie prospektywne, wieloośrodkowe z udziałem 306 kobiet w wieku 18-40 lat stosujących terapię skojarzoną (etynyloestradiol 30 μg i drospirenon 3 mg) przez 6 cykli miesiączkowych, oceniające zmiany w nasileniu objawów związanych z gromadzeniem wody w organizmie (porównano nasilenie objawów w fazie przedmiesiączkowej i miesiączkowej cyklu oraz w fazie międzymiesiączkowej; ocena punktowa wg skali Menstrual Distress Questionnaire – MDQ) (43 kobiety z istotnymi objawami związanymi z zatrzymaniem wody w organizmie) oraz w zakresie zmian masy ciała (u 306 kobiet). Średnia zmiana w punktacji MDQ w grupie kobiet z nasilonymi objawami somatycznymi przed leczeniem (n = 43) wyniosła po 6 cyklach leczenia: -3,06 (-39,58% w porównaniu ze stanem wyjściowym; p = 0,0001) dla fazy przedmiesiączkowej -2,66 (-48,24% w porównaniu ze stanem wyjściowym; p < 0,0001) dla fazy miesiączkowej. Średnia zmiana w punktacji MDQ w grupie wszystkich uczestniczących kobiet niezależnie od punktacji przed leczeniem wyniosła -0,84 (n = 299; p < 0,0001) oraz -0,89 (n = 294; p < 0,0001) dla pomiarów po 6 cyklach leczenia odpowiednio dla fazy przedmiesiączkowej i miesiączkowej. Nie obserwowano istotnych zmian masy ciała pacjentek w trakcie obserwacji (p = 0,31). ** Borges i wsp., Contraception 2006; 74: 446-450. Badanie otwarte, wieloośrodkowe oceniające tolerancję leczenia (6 cykli miesiączkowych) skojarzeniem etynyloestradiolu 30 μg i drospirenonu 3 mg, jego wpływ na kontrolę cyklu, objawy związane z gromadzeniem wody oraz ogólne samopoczucie u 236 kobiet w wieku 18-40 lat z objawami zaburzeń przedmiesiączkowych chcących stosować antykoncepcję. W czasie leczenia obserwowano zmniejszenie liczby incydentów krwawień międzymiesiączkowych (81,1% pacjentek bez krwawień w cyklu 1., 96,3% w cyklu 6.), nie obserwowano istotnych zmian w zakresie masy ciała (średnia masa ciała 59,5 kg w cyklach 1. i 6.) oraz wartości ciśnienia tętniczego (średnie ciśnienie skurczowe: 109,7 mmHg i 107,9 mmHg, rozkurczowe 68,2 mmHg i 67,3 mmHg odpowiednio w cyklach 1. i 6.). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy (15,6%), nudności (11,3%) oraz tkliwość piersi (5,6%). Obserwowano istotną poprawę w punktacji skali PGWBI oceniającej psychiczne i somatyczne objawy zespołu napięcia przedmiesiączkowego (śr. 82,8 przed leczeniem i 101,2 w cyklu 6.; p < 0,0001).

SAPL.GETDRZ.17.08.1406