Ciekawy artykuł

Rak szyjki macicy i trzonu macicy – postępy 2016/2017

Opracował dr n. med. Jacek Bil na podstawie: [1] Jemal A, Siegel R, Xu J, et al. Cancer statistics, 2010. CA Cancer J Clin 2010; 60: 277-300, [2] Suh DH, Kim M, Kim K, et al. Major clinical research advances in gynecologic cancer in 2016: 10-year special edition. J Gynecol Oncol 2017; 28: e45.

Rak szyjki macicy jest przyczyną śmierci pięciu kobiet dziennie w Polsce. Chociaż w początkowym stadium, tzw. stadium przedinwazyjnym, jest on prawie całkowicie uleczalny, to umieralność z jego powodu jest wciąż wysoka. Podobnie, najczęstszym nowotworem złośliwym wywodzącym się z błony śluzowej trzonu macicy (endometrium) jest rak. Ten nowotwór rozwija się najczęściej u kobiet powyżej 50. roku życia (75%)¹. W poniższej pracy przedstawiono najważniejsze postępy w leczeniu tych dwóch typów nowotworów macicy, które dokonały się w minionym roku.².

Rak szyjki macicy

Na pierwszym miejscu należy omówić doniesienia dotyczące skuteczności szczepionki przeciwko HPV w zapobieganiu rozwojowi śródnabłonkowej neoplazji szyjkowej (ang. cervical intraepithelial neoplasia, CIN) oraz raka szyjki macicy. W tym temacie w 2016 roku ukazała się praca Bernarda i wsp., którzy podjęli próbę określenia populacyjnych trendów rozpoznawania CIN w okresie 2007 – 2017. W badanej populacji kobiet w wieku 15-29 lat, łącznie stwierdzono 13.520 przypadków CIN1, 4.296 – CIN2 oraz 2.823 – CIN3. W 2008 roku 48% dziewczynek w wieku 13-17 lat otrzymało co najmniej jedną dawką szczepionki przeciw HPV, a 17% - wszystkie trzy dawki. W 2014 roku odsetki te wzrosły, odpowiednio, do 59% oraz 40%. Po uwzględnieniu zmian w częstości wykonywania badań przesiewowych w omawianym okresie w grupie kobiet 15-19 lat stwierdzono zmniejszenie występowania CIN1 o 9%, CIN2 – o 10,5%, a CIN3 – o 41,3%. Z kolei w grupie kobiet w wieku 20-24 lat istotny spadek występowania obserwowano tylko w przypadku CIN2 (o 6,3%).

W 2016 roku ukazały się także wyniki randomizowanego podwójnie zaślepionego badania III fazy VIVIANE, w którym oceniano skuteczność szczepienia przeciwko HPV 16/18 w grupie 5.747 kobiet powyżej 25. roku życia. Po 84 miesiącach obserwacji skuteczność szczepionki (zapobieganie rozwojowi infekcji HPV utrzymującej się powyżej 6 miesięcy lub rozwojowi CIN1) wynosiła 90,5% (96,2% CI 78,6 – 96,5). Wyniki tego badania wskazują, że także dorosłe kobiety mogą odnieść korzyść z zastosowania tej szczepionki. Pozostając w temacie szczepienia przeciwko HPV warto również wspomnieć, że nowa 9-walentna szczepionka charakteryzuje się potencjałem pozwalającym zmniejszyć ryzyko występowania raka szyjki macicy przy podobnym lub niższym koszcie w porównaniu z 2- lub 4-walentnymi szczepionkami pomimo początkowo większego kosztu samej szczepionki. W niedawno opublikowanym badaniu autorzy wykazali, że 9-walentna szczepionka może zmniejszyć występowanie raka szyjki macicy o 73% (vs 63% przy pomocy starszych szczepionek), a także zmniejszyć śmiertelność całkowitą o 49% (vs 43%).

W 2016 roku pojawiły się nowe dane dotyczące standardu leczenia miejscowo zaawansowanego raka szyjki macicy (ang. locally advanced cerivcal cancer, LACC). Obecnie obejmuje on radioterapię (EBRT) z jednoczasową chemioterapią opartą na cisplatynie oraz brachyterapię. Wytyczne kładą szczególny nacisk na zastosowanie brachyterapii u wszystkich pacjentek z pierwotnym rakiem szyjki macicy, które nie są kandydatkami do leczenia operacyjnego. Niemniej jednak Robin i wsp. wykazali, że tylko 44,3% pacjentek z LACC (n=15.194) było leczonych zgodnie z wytycznymi, pomimo faktu, że pacjentki poddane brachyterapii (49,5%) cechowały się lepszym przeżyciem (HR = 0,55, p < 0,001).

Na kongresie ASCO 2016 przedstawiono także wyniki badania II fazy, w którym oceniano skuteczność chemioradioterapii z wykorzystaniem cisplatyny (75 mg/m2) oraz paklitakselu (175 mg/m2) stosowanych co 3 tygodnie przez 4 cykle z jednoczasową radioterapią (50 Gy, 25 kursów) oraz wysoko dawkową brachyterapią (6 Gy, 3 kursy) u pacjentek z LACC lub z miejscową wznową. W okresie obserwacji (mediana 58 miesięcy) odsetek całkowitej remisji wynosił 86,4%, częściowej remisji – 12,3%, a stabilizacji choroby – 1,5%. 180-miesięczne odsetki przeżycia wolnego od progresji, jak i całkowitego przeżycia wynosiły, odpowiednio, 66,6% oraz 67,3%. Tym samym okazał się to być schemat cechujący się długoterminową skutecznością, jak i akceptowalnym profilem bezpieczeństwa.

Rak trzonu macicy

W 2016 roku pojawiło się wiele badań analizujących możliwości operacji laparoskopowej w kontekście raka trzonu macicy. Walker i wsp. w badaniu GOG LAP2 wykazali, że ocena stopnia zaawansowania nowotworu (staging) wykonana w trakcie zabiegu laparoskopowego nie różni się znacznie w porównaniu z laparotomią z względną niewielką różnicą w odsetkach wznowy (szacowana różnica w ciągu 3 lat – 1,14%). Z kolei Wright i wsp. porównali w grupie 6.304 kobiet klasyczną brzuszną histerektomię z minimalnie inwazyjną histerektomią. W badaniu wzięły udział kobiety w wieku ≥ 65 lat z rakiem trzonu macicy w stadium I – III operowane w latach 2006 - 2011. Klasyczną operację przeprowadzono u 65,7%, minimalnie inwazyjną histerektomię – u 34,3%. W 62,3% zabiegi minimalnie inwazyjne były wspomagane robotem da Vinci. Zabiegi wykonane techniką minimalnie inwazyjną cechowały się niższym odsetkiem powikłań w porównaniu z laparotomią (22,7% vs 39,7%, OR 0,46, 95% CI 0,41 – 0,51, p < 0,001). Co ciekawe, odsetek powikłań był wyższy w przypadku zabiegów z użyciem robota w porównaniu z zabiegiem laparoskopowym (23,7% vs 19,5%, OR 1,28, 95% CI 1,03 – 1,59, p – 0,03). Nie stwierdzono wpływu minimalnie inwazyjnej histerektomii na całkowitą śmiertelność (HR 0,89, 95% CI 0,75 – 1,04), jak i śmiertelność związaną z nowotworem (HR 0,83, 95% CI 0,59 – 1,16).

Innym ważnym zagadnieniem jest czas przeprowadzenia zabiegu peracyjnego. Strohl i wsp. wykazali negatywny wpływ opóźnienia operacji na przeżycie w grupie 40.184 kobiet poddanych histerektomii w latach 2003 – 2011. Wykonanie operacji później niż 6 tygodni od postawienia rozpoznania wiązało się z gorszym rokowaniem w porównaniu do osób operowanych wcześniej (w ciągu 6 tygodni) (HR 1,14, 95% CI 1,09 – 1,20, p < 0,001). Niemniej jednak niedługo potem opublikowano nieco odmienne wyniki opierające się na tej samej bazie danych (National Cancer Database). W porównaniu z pacjentkami poddanymi operacji w trzecim lub czwartym tygodniu od rozpoznania, chore operowane w pierwszym lub drugim tygodniu cechowały się odsetkiem 5-letniego przeżycia mniejszym o 14% w przypadku pacjentek niskiego ryzyka oraz o 20% w przypadku pacjentek wysokiego ryzyka (klasyfikacja ryzyka oparta o cechy histologiczne komórek raka). Co ważne, w obu grupach 30-dniowa śmiertelność okołooperacyjna była istotnie wyższa u chorych operowanych w 1-2 tygodniu od postawienia rozpoznania (niskie ryzyko: 0,7% vs 0,4%, p < 0,001; wysokie ryzyko 2,5% vs 1,0%, p < 0,001). Dopiero 5-letnie przeżycie było gorsze, gdy czas od rozpoznania do operacji wynosił ≥ 8 tygodni, ale tylko w grupie kobiet niskiego ryzyka.

W 2016 roku pojawiły się także badania oceniające rolę radioterapii. W badaniu PORTEC-3 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo adjuwantowej chemioradioterapii w porównaniu z samą radioterapią u kobiet z rakiem trzonu macicy wysokiego ryzyka. W badaniu tym 686 kobiet zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy leczonej radioterapią lub chemioradioterapią (jednoczasowo 2 cykle cisplatyny w dawce 50 mg/m2 oraz 4 adjuwantowe cykle oparte na karboplatynie w dawce AUC 5 oraz paklitakselu w dawce 175 mg/m2). Większość działań niepożądanych ustępowała szybko po zakończeniu leczenia – odsetek zdarzeń niepożądanych stopnia ≥ 3 nie różnił się istotnie pomiędzy grupami po 12 i 24 miesiącach. Jednakże u 25% pacjentek z grupy leczonej chemioradioterapią obwodowa neuropatia czuciowa nie ustąpiła całkowicie. Nadal oczekujemy na wyniki dotyczące przeżycia, aby móc w pełni ocenić stosunek ryzyka do korzyści płynący z zastosowania takiej formy leczenia.

Na zakończenie wypada jeszcze wspomnieć o innym ciekawym badaniu, którego wyniki wskazują na nadużywanie EBRT u pacjentek z rakiem trzonu macicy w stadium I charakteryzującym się wysokim – pośrednim ryzykiem wznowy. Przyczynkiem do badania były wyniki badania PORTEC-2, w którym wykazano, że dopochwowa brachyterapia jest tak samo skuteczna jak EBRT w redukcji ryzyka miejscowej wznowy, a przy tym jest mniej toksyczna u pacjentek z wczesnym stadium raka trzonu macicy. Wright i wsp. przeanalizowali dane 8.242 pacjentek u których stosowano EBRT, brachyterapię lub w ogóle nie stosowano adjuwantowej radioterapii, odpowiednio, u 11,1%, 31,7% oraz 57,2%. Stosowanie EBRT zmniejszyło się z 18,1% w 2008 do 8,6% w 2012 roku. Jednakże, u pacjentek nie poddanych limfadenektomii dwa razy częściej stosowano EBRT (RR 2,32, 95% CI 1,99 – 2,72). Podobnie kobiety z nowotworem w stadium IB (stopień złośliwości 2) również częściej poddawano EBRT w porównaniu z pacjentkami z guzem w stadium IA (stopień złośliwości 3) (RR 1,96, 95% CI 1,65 – 2,32).

Podsumowanie

W 2016 roku ukazało się kilka publikacji wskazujących na kluczową rolę szczepienia przeciwko HPV w prewencji rozwoju raka szyjki macicy, jak również pokazujących, że w przypadku raka trzonu macicy leczenie laparoskopowe jest tak samo skuteczne jak klasyczna laparotomia, a przy tym związane jest z mniejszym odsetkiem powikłań.

* Endrikat i wsp., Eur J Contracept 2007; 12 (3): 220-228. Badanie prospektywne, wieloośrodkowe z udziałem 306 kobiet w wieku 18-40 lat stosujących terapię skojarzoną (etynyloestradiol 30 μg i drospirenon 3 mg) przez 6 cykli miesiączkowych, oceniające zmiany w nasileniu objawów związanych z gromadzeniem wody w organizmie (porównano nasilenie objawów w fazie przedmiesiączkowej i miesiączkowej cyklu oraz w fazie międzymiesiączkowej; ocena punktowa wg skali Menstrual Distress Questionnaire – MDQ) (43 kobiety z istotnymi objawami związanymi z zatrzymaniem wody w organizmie) oraz w zakresie zmian masy ciała (u 306 kobiet). Średnia zmiana w punktacji MDQ w grupie kobiet z nasilonymi objawami somatycznymi przed leczeniem (n = 43) wyniosła po 6 cyklach leczenia: -3,06 (-39,58% w porównaniu ze stanem wyjściowym; p = 0,0001) dla fazy przedmiesiączkowej -2,66 (-48,24% w porównaniu ze stanem wyjściowym; p < 0,0001) dla fazy miesiączkowej. Średnia zmiana w punktacji MDQ w grupie wszystkich uczestniczących kobiet niezależnie od punktacji przed leczeniem wyniosła -0,84 (n = 299; p < 0,0001) oraz -0,89 (n = 294; p < 0,0001) dla pomiarów po 6 cyklach leczenia odpowiednio dla fazy przedmiesiączkowej i miesiączkowej. Nie obserwowano istotnych zmian masy ciała pacjentek w trakcie obserwacji (p = 0,31). ** Borges i wsp., Contraception 2006; 74: 446-450. Badanie otwarte, wieloośrodkowe oceniające tolerancję leczenia (6 cykli miesiączkowych) skojarzeniem etynyloestradiolu 30 μg i drospirenonu 3 mg, jego wpływ na kontrolę cyklu, objawy związane z gromadzeniem wody oraz ogólne samopoczucie u 236 kobiet w wieku 18-40 lat z objawami zaburzeń przedmiesiączkowych chcących stosować antykoncepcję. W czasie leczenia obserwowano zmniejszenie liczby incydentów krwawień międzymiesiączkowych (81,1% pacjentek bez krwawień w cyklu 1., 96,3% w cyklu 6.), nie obserwowano istotnych zmian w zakresie masy ciała (średnia masa ciała 59,5 kg w cyklach 1. i 6.) oraz wartości ciśnienia tętniczego (średnie ciśnienie skurczowe: 109,7 mmHg i 107,9 mmHg, rozkurczowe 68,2 mmHg i 67,3 mmHg odpowiednio w cyklach 1. i 6.). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy (15,6%), nudności (11,3%) oraz tkliwość piersi (5,6%). Obserwowano istotną poprawę w punktacji skali PGWBI oceniającej psychiczne i somatyczne objawy zespołu napięcia przedmiesiączkowego (śr. 82,8 przed leczeniem i 101,2 w cyklu 6.; p < 0,0001).

SAPL.GETDRZ.17.08.1401