Ciekawy artykuł

Rak jajnika – postępy 2016/2017

Opracował dr n. med. Jacek Bil na podstawie: 1. Jemal A, Siegel R, Xu J, et al. Cancer statistics, 2010. CA Cancer J Clin 2010; 60: 277-300. 2. Suh DH, Kim M, Kim K, et al. Major clinical research advances in gynecologic cancer in 2016: 10-year special edition. J Gynecol Oncol 2017; 28: e45.

U kobiet rak jajnika jest piątym najczęstszym nowotworem złośliwym w krajach rozwiniętych oraz główną przyczyną zgonów z powodu nowotworów narządów rodnych¹. W poniższej pracy przedstawiono najważniejsze postępy w leczeniu tego nowotworu, które dokonały się w minionym roku².

Czynnika ryzyka

W 2016 pojawiły się nowe badania dotyczące identyfikacji czynników ryzyka raka jajnika. W dużym kohortowym badaniu z udziałem 15 528 kobiet (okres obserwacji – 50 lat) nie potwierdzono związku pomiędzy liczbą owulacji a ryzykiem rozwoju raka jajnika, natomiast wykazano, że występowanie nieregularnej miesiączki w wieku lat 26 wiąże się z 2-krotnie większym ryzykiem rozwoju raka jajnika do 70. roku życia oraz 3-krotnie większym ryzykiem rozwoju tego nowotworu do 77. roku życia. Z kolei Wentzensen i wsp. wykazali, że wielorództwo zmniejsza ryzyko rozwoju raka jajnika, w tym najbardziej raka jasnokomórkowego (RR 0,35, 95% CI 0,27 – 0,47), a najmniej raka surowiczego (RR 0,81, 95% CI 0,73 – 0,9) w porównaniu z kobietami, które nigdy nie rodziły. W tym samym badaniu zaobserwowano, że przedłużenie hormonalnej terapii zastępczej o 5 lat związane jest ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia raka surowiczego (RR 1,21, 95% CI 1,17 – 1,25) oraz raka endometroidalnego (RR 1,25, 95% CI 1,15 – 1,36), jednakże nie raka śluzowatego (RR 1,09, 95% CI 0,94 – 1,26) i raka jasnokomórkowego (RR 0,69, 95% CI 0,52 – 0,92).

Leczenie operacyjne jako metoda prewencji

Interwencje zmniejszające ryzyko wystąpienia raka jajnika są szczególnie ważne biorąc pod uwagę ograniczoną liczbę opcji metod przesiewowych oraz fakt, że wysoka śmiertelność nie zmieniła się istotnie w przeciągu ostatnich kilku dekad.

Po uwzględnieniu oportunistycznej salpingektomii w wytycznych Towarzystwa Ginekologii Onkologicznej (Society of Gynecologic Oncology, SGO) dotyczących prewencji raka jajnika w populacji pacjentek średniego ryzyka, w 2016 opublikowano wyniki dużego weryfikującego to wskazanie badania. Wzięło w nim udział 12 143 chorych poddanych histerektomii pomiędzy 2011 – 2014. Zaobserwowano istotny wzrost odsetka jednoczasowej salpingektomii pomiędzy okresem 2011 – 2012 (14,7%, 95% CI 13,3% - 16,1%) a latami 2013-2014 (44,6%, 95% CI 42,6 – 46,5%, p < 0,001). Jednocześnie nie stwierdzono istotnych różnic w tych dwóch przedziałach czasowych biorąc pod uwagę czas operacji, długość hospitalizacji czy też wielkość utraty krwi.

U nosicielek mutacji genów BRCA1 i BRCA2 średnie skumulowane ryzyko rozwoju raka jajnika w ciągu 80 lat wynosi, odpowiednio, 45% oraz 12%. Istnieje co raz więcej danych na temat dużej skuteczności prewencyjnego usunięcia przydatków (ang. risk-reducing saplingo-oophorectomy, RRSO) rzędu 80-90% u nosicielek wspomnianej mutacji. W wieloośrodkowym, prospektywnym badaniu z udziałem 2482 kobiet będących nosicielkami mutacji BRCA1 i BRCA2 wykazano, że przeprowadzenie RRSO wiązało się z istotnie niższą całkowitą śmiertelnością (HR 0,4, 95% CI 0,26 – 0,61), jaki śmiertelnością spowodowaną rakiem jajnika (HR 0,21, 95% CI 0,06 – 0,8) w porównaniu do grupy, w której nie przeprowadzono RRSO. Niemniej jednak należy zaznaczyć, że obecnie nie dysponujemy długoterminowymi danymi dotyczącymi znaczenia przedwczesnej menopauzy związanej z usunięciem jajników.

W tym miejscu należy także wspomnieć o wynikach badania opublikowanego w JAMA Oncology. Dotychczas uważano, że histerektomia towarzysząca RRSO nie ma znaczenia biorąc pod uwagę prewencję chorób nowotworowych, a jest uzasadniona jedynie w przypadku stosowania terapii tamoksyfenem. W omawianym badaniu, w którym obserwowano pacjentki przez 7,2 – 12,9 lat po RRSO (nosicielki mutacji BRCA1/BRCA2 nie poddane histerektomii) wykazano, że cechują się one nie tylko zwiększonym ryzykiem raka jajnika, ale także zwiększonym ryzykiem rozwoju raka surowiczego macicy.

Nowości w chemioterapii

W 2016 roku pojawiły się także nowe doniesienia odnośnie chemioterapii. W badaniu zaprezentowanym podczas dorocznego kongresu ASCO (American Society of Clinical Oncology) Pignata i wsp. przedstawili wyniki randomizowanego badania, w którym, wbrew wcześniejszym oczekiwaniom, stosowanie monoterapii niezawierającej pochodnej platyny nie wiązało się z poprawą rokowania, a co więcej cechowało się gorszym całkowitym przeżyciem. W pierwszej grupie stosowano pegylowaną liposomalną doksorubicynę, topotekan lub gemcytabinę, natomiast w drugiej - schemat karboplatyna/paklitaksel lub karboplatyna/gemcytabina. W okresie obserwacji mediana całkowitego przeżycia w grupie I wynosiła 21,8 miesięcy, natomiast w grupie II – 24,5 miesiąca (HR 1,38, 95% CO 0,99 – 1,94, p = 0,06). Wyniki tego badania wskazują, że natychmiastowe leczenie chemioterapią opartą na platynie pozostanie standardem leczenia w przypadku wznowy raka jajnika częściowo wrażliwego na pochodne platyny.

W kolejnym dużym badaniu (Gynecologic Oncology Group [GOG] 262), do którego włączono 692 pacjentek, nie wykazano korzyści ze stosowania schematu opartego na karboplatynie i paklitakselu, w którym paklitaksel (80 mg/m2) aplikowano co tydzień w porównaniu ze schematem, w którym podawano go co 3 tygodnie (175 mg/m2). Mediana przeżycia wolnego od progresji wynosiła, odpowiednio, 14,7 miesięcy vs 14 miesięcy, HR 0,89, 95% CI 0,74 – 1,06, p = 0,18. Co ciekawe, w tym badaniu chore mogły opcjonalnie przyjmować bewacyzumab. Jedynie w grupie pacjentek, które nie stosowały bewacyzumabu (16%) wykazano, że stosowanie paklitakselu co tydzień wiązało się z lepszym przeżyciem wolnym od progresji (14,2 miesięcy vs 10,3 miesięcy, HR 0,62, 95% CI 0,4 – 0,95, p = 0,03).

I w końcu, również wbrew oczekiwaniom, opublikowano wyniki badania III fazy (JGOG3017), w którym porównywano dwa schematy chemioterapii I rzutu jasnokomórkowego raka jajnika: irynotekan/cisplatyna vs paklitaksel/karboplatyna. Do badania włączono 667 pacjentek, a mediana okresu obserwacji wynosiła 44,3 miesiące. 2-letni odsetek przeżycia wolnego od progresji wynosił w pierwszej grupie 73%, a w drugiej grupie – 77,6% (HR 1,17, 95% CI 0,87 – 1,58, p = 0,85). Tym samym wyniki tego badania sugerują, że istnieje ograniczona liczba leków przeciwnowotworowych, których stosowanie wiąże się z uzyskaniem poprawy rokowania w tej grupie pacjentek.

Terapia celowana

Biorąc pod uwagę leczenie celowane obecnie w terapii podtrzymującym stosuje się bewacyzumab oraz olaparib (inhibitor PARP). Niemniej jednak bewacyzumab poprawia przeżycie wolne od progresji o kilka miesięcy, a olaparib jest zarejestrowany w leczeniu z chorych z germinalną mutacją BRCA, która występuje u około 10-15% pacjentek z rakiem jajnika.

Niedawno, wykazano, że niraparib (wysoko selektywny inhibitor PARP 1/2) umożliwia uzyskanie istotnej poprawy przeżycia wolnego od progresji u pacjentek z nawrotową postacią raka jajnika wrażliwą na platynę. Do tego badania III fazy (ENGOT) włączono 553 chorych, których zrandomizowano w stosunku 2 : 1 do grupy leczonej niraparibem (300 mg) lub placebo. Mediana przeżycia wolnego od progresji w grupie niraparibu wynosiła 21 miesięcy a w grupie placebo - 5,5 miesiąca u chorych z germinalną mutacją BRCA (HR 0,27, 95% CI 0,17 – 0,41, p < 0,001), natomiast u pacjentek bez mutacji BRCA, odpowiednio, 9,3 miesiąca vs 3,9 miesiąca (HR 0,45, 95% CI 0,34 – 0,61, p < 0,001).

Obiecujące wyniki leczenia uzyskano także w przypadku stosowania cediranibu (doustny inhibitor VEGFR 1-3) oraz nintedanibu (doustny inhibitor VEGFR, PDGFR oraz BGFR). W badaniu ICON6 mediana przeżycia wolnego od progresji była istotnie dłuższa w grupie cediranibu (11 vs 8,7 miesięcy, HR 0,56, 95% CI 0,44 – 0,72, p < 0,001) w porównaniu z placebo, jednakże z uwagi na problemy z dostępnością leku wyniki nie zostały potwierdzone w dłuższej obserwacji. Z kolei do badania AGO-OVAR 12 włączono 1366 pacjentek, które były poddane leczeniu chirurgicznemu, a następnie standardowej chemioterapii z lub bez nintedanibu. Przeżycie wolne od progresji w grupie leczonej nintedanibem wynosiło 17,2 miesięcy, natomiast w drugiej grupie (placebo) – 16,6 miesięcy (HR 0,84, 95% CI 0,72 – 0,98, p = 0,024). W analizie post-hoc wykazano, że faktycznie istotną różnicę zaobserwowano w podgrupie niewysokiego ryzyka (FIGO III i guz po operacji ≤ 1 cm lub FIGO II) z przeżyciem wolnym od progresji wynoszącym, odpowiednio, 27,1 miesięcy vs 20,8 miesięcy.

Podsumowanie

Wyniki leczenia raka jajnika są nieco lepsze, szczególnie w przypadku terapii celowanych, jednakże nadal nie udało się osiągnąć przełomu. Dlatego też niezwykle ważna jest analiza czynników ryzyka, prewencja oraz wczesna diagnostyka.

* Endrikat i wsp., Eur J Contracept 2007; 12 (3): 220-228. Badanie prospektywne, wieloośrodkowe z udziałem 306 kobiet w wieku 18-40 lat stosujących terapię skojarzoną (etynyloestradiol 30 μg i drospirenon 3 mg) przez 6 cykli miesiączkowych, oceniające zmiany w nasileniu objawów związanych z gromadzeniem wody w organizmie (porównano nasilenie objawów w fazie przedmiesiączkowej i miesiączkowej cyklu oraz w fazie międzymiesiączkowej; ocena punktowa wg skali Menstrual Distress Questionnaire – MDQ) (43 kobiety z istotnymi objawami związanymi z zatrzymaniem wody w organizmie) oraz w zakresie zmian masy ciała (u 306 kobiet). Średnia zmiana w punktacji MDQ w grupie kobiet z nasilonymi objawami somatycznymi przed leczeniem (n = 43) wyniosła po 6 cyklach leczenia: -3,06 (-39,58% w porównaniu ze stanem wyjściowym; p = 0,0001) dla fazy przedmiesiączkowej -2,66 (-48,24% w porównaniu ze stanem wyjściowym; p < 0,0001) dla fazy miesiączkowej. Średnia zmiana w punktacji MDQ w grupie wszystkich uczestniczących kobiet niezależnie od punktacji przed leczeniem wyniosła -0,84 (n = 299; p < 0,0001) oraz -0,89 (n = 294; p < 0,0001) dla pomiarów po 6 cyklach leczenia odpowiednio dla fazy przedmiesiączkowej i miesiączkowej. Nie obserwowano istotnych zmian masy ciała pacjentek w trakcie obserwacji (p = 0,31). ** Borges i wsp., Contraception 2006; 74: 446-450. Badanie otwarte, wieloośrodkowe oceniające tolerancję leczenia (6 cykli miesiączkowych) skojarzeniem etynyloestradiolu 30 μg i drospirenonu 3 mg, jego wpływ na kontrolę cyklu, objawy związane z gromadzeniem wody oraz ogólne samopoczucie u 236 kobiet w wieku 18-40 lat z objawami zaburzeń przedmiesiączkowych chcących stosować antykoncepcję. W czasie leczenia obserwowano zmniejszenie liczby incydentów krwawień międzymiesiączkowych (81,1% pacjentek bez krwawień w cyklu 1., 96,3% w cyklu 6.), nie obserwowano istotnych zmian w zakresie masy ciała (średnia masa ciała 59,5 kg w cyklach 1. i 6.) oraz wartości ciśnienia tętniczego (średnie ciśnienie skurczowe: 109,7 mmHg i 107,9 mmHg, rozkurczowe 68,2 mmHg i 67,3 mmHg odpowiednio w cyklach 1. i 6.). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy (15,6%), nudności (11,3%) oraz tkliwość piersi (5,6%). Obserwowano istotną poprawę w punktacji skali PGWBI oceniającej psychiczne i somatyczne objawy zespołu napięcia przedmiesiączkowego (śr. 82,8 przed leczeniem i 101,2 w cyklu 6.; p < 0,0001).

APL.GETDRZ.17.06.1263