Ciekawy artykuł

Leki przeciwpłytkowe w prewencji samoistnego porodu przedwczesnego

Opracował dr. n. med. Jacek Bil na podstawie: Mannisto J et al. Interpregnancy Interval After Termination of Pregnancy and the Risks of Adverse Outcomes in Subsequent Birth. Obstet Gynecol. 2017 Feb;129(2):347-354. doi: 10.1097/AOG.0000000000001836.

Wprowadzenie

Poród przedwczesny jest jednym z najtrudniejszych problemów położniczych na całym świecie i stanowi około 5% – 12% wszystkich porodów. Poród przedwczesny odpowiada za 70% śmiertelności noworodków, a także za 40% przypadków ciężkich zaburzeń neurologicznych. Poród przedwczesny można podzielić na samoistny oraz jatrogenny. W krajach wysoko rozwiniętych samoistny poród przedwczesny stanowi przyczynę 2/3 wszystkich przypadków wcześniactwa i uważany jest za heterogenny zespół, w którym odgrywają rolę różne procesy patologiczne. Skurcze macicy aktywowane są przez oddziałujące ze sobą czynniki mechaniczne oraz endokrynologiczne, jak i odpowiedź immunologiczną. Zakażenia wewnątrzmaciczne uważane są za jeden z głównych czynników samoistnego porodu przedwczesnego, gdyż cytokiny prozapalne stymulują uwalnianie prostaglandyn, co tym samym przyczynia się do indukcji przedwczesnych skurczów macicy. Następnie, cytokiny i toksyny zapoczątkowują aktywację neutrofilów, co prowadzi do uwolnienia metaloproteinaz, które osłabiają wytrzymałość błon płodowych, jak i szyjki macicy. Niemniej jednak, objawy infekcji i zapalenia nie zawsze towarzyszą przypadkom samoistnego porodu przedwczesnego.

Istnieje coraz więcej danych wskazujących, że niedokrwienie macicy i łożyska (ang. uteroplacental ischemia) może także odgrywać istotną rolę w rozwoju samoistnego porodu przedwczesnego, analogicznie jak w stanie przedrzucawkowym. Patologia układu naczyniowego łożyska stwierdzana jest co najmniej w 1/3 przypadków samoistnego porodu przedwczesnego lub przedwczesnego pęknięcia błon płodowych. Analizując biopsje łożyska kobiet z samoistnym porodem przedwczesnym i kobiet ze stanem przedrzucawkowym zaobserwowano wiele podobieństw. Na przykład brak fizjologicznej transformacji tętnic spiralnych, koniecznej dla prawidłowego łożyskowego przepływu krwi, obserwowano w 1/3 przypadków samoistnego porodu przedwczesnego lub przedwczesnego pęknięcia błon płodowych. Co ważne, u kobiet z samoistnym porodem przedwczesnym wykazano także nieprawidłowy profil osoczowy czynników proangiogennych i antyangiogennych, porównywalny do tego jaki obserwuje się u kobiet w stanie przedrzucawkowym. Dodatkowo, kobiety ze zwiększonym oporem przepływu w tętnicach macicy stwierdzonym w II trymestrze w pomiarach Dopplera cechują się podwyższonym ryzykiem przedwczesnego porodu zarówno samoistnego, jak i jatrogennego. Co więcej, kobiety z wywiadem stanu przedrzucawkowego także charakteryzują się zwiększonym ryzykiem samoistnego porodu przedwczesnego, jak i vice versa.

W metaanalizie Perinatal Antiplatelet Review of International Studies Individual Participant Data uwzględniającej badania z łącznym udziałem 32 217 kobiet, wykazano, że stosowanie leków przeciwpłytkowych wiąże się z umiarkowaną redukcją ryzyka rozwoju stanu przedrzucawkowego (RR 0,90, 95% CI 0,84 – 0,97). W badaniu tym wykazano także zmniejszenie ryzyka porodu przedwczesnego przed 34. Hbd (RR 0,90, 95% CI 0,83 – 0,98).

Celem poniższej metaanalizy była ocena skuteczności stosowania kwasu acetylosalicylowego w prewencji samoistnego porodu przedwczesnego u kobiet z ryzykiem stanu przedrzucawkowego, jak i szczegółowa analiza obserwowanego efektu w podgrupach.

Metodyka

W pierwotnej metaanalizie uwzględniono 31 randomizowanych badań klinicznych. Metaanaliza Perinatal Antiplatelet Review of International Studies Individual Participant Data obejmowała badania, w których randomizowano kobiety do leczenia kwasem acetylosalicylowym-dipiridamolem w niskich dawkach lub do grupy placebo jako głównej strategii w prewencji pierwotnej stanu przedrzucawkowego. Do omawianych badań były włączane kobiety z ryzykiem stanu przedrzucawkowego, nadciśnienia ciężarnych lub z zahamowaniem wzrostu wewnątrzmacicznego. Ocena ryzyka była oparta na wcześniejszym wywiadzie położniczym, wcześniej stwierdzanych schorzeniach (np. choroba nerek, cukrzyca, zaburzenia układu immunologicznego, nadciśnienie tętnicze) lub położniczych czynnikach ryzyka zidentyfikowanych w aktualnej ciąży (np. pierworódka, ciąża mnoga).

Analizie poddano trzy główne punkty końcowe:
1) samoistny poród przedwczesny żywego noworodka pomiędzy 20. a 37. Hbd,
2) samoistny poród przedwczesny żywego noworodka pomiędzy 20. a 34. Hbd,
3) samoistny poród przedwczesny żywego noworodka pomiędzy 20. a 28. Hbd.

Wyniki

W aktualnej pracy przedstawiono wyniki z analizy 17 randomizowanych badań klinicznych, w których wzięło udział łącznie 28 797 kobiet. Ponieważ wiek ciążowy w momencie porodu nie był znany u 1287 kobiet (4,5%), ostatecznie w analizie uwzględniono dane 27 510 kobiet. W tej populacji 13 825 kobiet otrzymywało leczenie przeciwpłytkowe, natomiast 13 685 kobiet – placebo. Łącznie 57% kobiet było w pierwszej ciąży, w 96% przypadków była to ciąża pojedyncza, a 62% uczestniczek było w przedziale wiekowym 20 – 35 lat. Monoterapia kwasem acetylosalicylowym stosowana była w 15 badaniach (n = 13 294) – lek stosowany był w dawkach 60 – 150 mg na dobę. W jednym badaniu stosowano kwas acetylosalicylowy w połączeniu z dipiridamolem, a w jednym badaniu stosowano tylko dipiridamol.

Ogólnie, u 9,7% (n = 2670) kobiet zaobserwowano wystąpienie samoistnego porodu przedwczesnego przed 37. Hbd, u 2,8% (n = 773) - przed 34. Hdb, a u 0,5% (n = 151) – przed 28. Hbd.

Stosowanie leków przeciwpłytkowych było związane z istotną redukcją ryzyka samoistnego porodu przedwczesnego przed 37. Hbd (9,3% vs 10,1%, RR 0,93, 95% CI 0,86 – 0,996) oraz przed 34. Hbd (2,6% vs 3,1%, RR 0,86, 95% CI 0,76 – 0,99) w porównaniu z placebo. Dla przypadków porodu przedwczesnego przed 28. Hbd ryzyko to zostało zmniejszone o 19%, jednakże wartość ta nie osiągnęła istotności statystycznej (0,49% vs 0,61%, RR 0,81, 95% CI 0,59 – 1,1). Tym samym, aby zapobiec jednemu porodowi przedwczesnemu przed 37. Hbd należałoby leczyć 139 kobiet, natomiast w przypadku porodu przed 34. Hbd liczba ta wynosiłaby 242.

Co ciekawe, w analizie w podgrupach wykazano, że mniejszym ryzykiem samoistnego porodu przedwczesnego cechowały się kobiety, które wcześniej rodziły (RR 0,83, 95% CI 0,73 – 0,95) w porównaniu z pierworódkami (RR 0,98, 95% CI 0,89 – 1,09).

Podsumowanie

Wyniki powyższego badania, oparte na analizie indywidualnych danych 27 510 kobiet, wskazują, że leki przeciwpłytkowe u ciężarnych kobiet ze zwiększonym ryzkiem stanu przedrzucawkowego zmniejszają prawdopodobieństwo wystąpienia samoistnego porodu przedwczesnego o około 7%. Wpływ na poród przedwczesny przed 37. Hbd jest większy w przypadku kobiet w drugiej lub kolejnej ciąży (redukcja ryzyka o 17%). Co ważne, w przypadku porodu przedwczesnego przed 34. Hbd ryzyko to było zmniejszone o 14%. Autorzy badania sugerują, że należy rozważyć stosowanie leków przeciwpłytkowych u kobiet z wysokim ryzykiem porodu przedwczesnego, szczególnie u kobiet wcześniej rodzących, gdyż leki przeciwpłytkowe są tanie, a ich zastosowanie stosunkowo bezpieczne.

* Endrikat i wsp., Eur J Contracept 2007; 12 (3): 220-228. Badanie prospektywne, wieloośrodkowe z udziałem 306 kobiet w wieku 18-40 lat stosujących terapię skojarzoną (etynyloestradiol 30 μg i drospirenon 3 mg) przez 6 cykli miesiączkowych, oceniające zmiany w nasileniu objawów związanych z gromadzeniem wody w organizmie (porównano nasilenie objawów w fazie przedmiesiączkowej i miesiączkowej cyklu oraz w fazie międzymiesiączkowej; ocena punktowa wg skali Menstrual Distress Questionnaire – MDQ) (43 kobiety z istotnymi objawami związanymi z zatrzymaniem wody w organizmie) oraz w zakresie zmian masy ciała (u 306 kobiet). Średnia zmiana w punktacji MDQ w grupie kobiet z nasilonymi objawami somatycznymi przed leczeniem (n = 43) wyniosła po 6 cyklach leczenia: -3,06 (-39,58% w porównaniu ze stanem wyjściowym; p = 0,0001) dla fazy przedmiesiączkowej -2,66 (-48,24% w porównaniu ze stanem wyjściowym; p < 0,0001) dla fazy miesiączkowej. Średnia zmiana w punktacji MDQ w grupie wszystkich uczestniczących kobiet niezależnie od punktacji przed leczeniem wyniosła -0,84 (n = 299; p < 0,0001) oraz -0,89 (n = 294; p < 0,0001) dla pomiarów po 6 cyklach leczenia odpowiednio dla fazy przedmiesiączkowej i miesiączkowej. Nie obserwowano istotnych zmian masy ciała pacjentek w trakcie obserwacji (p = 0,31). ** Borges i wsp., Contraception 2006; 74: 446-450. Badanie otwarte, wieloośrodkowe oceniające tolerancję leczenia (6 cykli miesiączkowych) skojarzeniem etynyloestradiolu 30 μg i drospirenonu 3 mg, jego wpływ na kontrolę cyklu, objawy związane z gromadzeniem wody oraz ogólne samopoczucie u 236 kobiet w wieku 18-40 lat z objawami zaburzeń przedmiesiączkowych chcących stosować antykoncepcję. W czasie leczenia obserwowano zmniejszenie liczby incydentów krwawień międzymiesiączkowych (81,1% pacjentek bez krwawień w cyklu 1., 96,3% w cyklu 6.), nie obserwowano istotnych zmian w zakresie masy ciała (średnia masa ciała 59,5 kg w cyklach 1. i 6.) oraz wartości ciśnienia tętniczego (średnie ciśnienie skurczowe: 109,7 mmHg i 107,9 mmHg, rozkurczowe 68,2 mmHg i 67,3 mmHg odpowiednio w cyklach 1. i 6.). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy (15,6%), nudności (11,3%) oraz tkliwość piersi (5,6%). Obserwowano istotną poprawę w punktacji skali PGWBI oceniającej psychiczne i somatyczne objawy zespołu napięcia przedmiesiączkowego (śr. 82,8 przed leczeniem i 101,2 w cyklu 6.; p < 0,0001).

SAPL.GETDRZ.17.05.1056