Ciekawy artykuł

Porównanie wpływu dwóch rodzajów doustnej antykoncepcji na występowanie miesięcznych krwawień u zdrowych kobiet: octan nomegestrolu/17β-estradiol vs drospirenon/etynyloestradiol. Analiza zbiorcza dwóch randomizowanych badań otwartych.

Opracował dr. n. med. Jacek Bil na podstawie: Diana Mansour, Carolyn Westhoff, Uma Kher, Tjeerd Korver. "Pooled analysis of two randomized, open-label studies comparing the effects of nomegestrol acetate/17β-estradiol and drospirenone/ethinyl estradiol on bleeding patterns in healthy women." Contraception. doi: 10.1016/j.contraception.2016.12.001.

Wprowadzenie

Skojarzenie drospirenon/etynyloestradiol (DRSP/EE) jest jednofazowym doustnym środkiem antykoncepcyjnym. Drospirenon jest syntetycznym progestagenem. Wykazuje działanie antyandrogenne i antymineralokortykosteroidowe. Nie wykazuje działania androgennego, estrogennego, glikokortykosteroidowego lub antyglikokortykosteroidowego. Hamuje wydzielanie LH, zwłaszcza wyrzut LH w środku cyklu. Natomiast etynyloestradiol jest syntetycznym estrogenem o 5–10-krotnie silniejszym działaniu od estradiolu. Alkilacja węgla C-17 w cząsteczce hormonu sprawia, iż nie podlega on działaniu 17-β-dehydrogenazy (enzym przekształcający estradiol do estronu). EE hamuje wydzielanie FSH i wtórnie dojrzewanie pęcherzyka dominującego w jajniku; stabilizuje endometrium, zapobiegając nieoczekiwanym krwawieniom oraz powoduje zwiększenie ekspresji receptora progesteronowego w endometrium [1].
Z kolei octan nomegestrolu/17β-estradiol (NOMAC/E2) jest złożonym doustnym środkiem antykoncepcyjnym dostępnym w Unii Europejskiej od 2011 roku. 17β-estradiol (E2) jest identyczny z głównym estrogenem wytwarzanym przez ludzkie jajniki, z kolei octan nomegestrolu (NOMAC) jest progestagenem strukturalnie zbliżonym do progesteronu i cechuje się silnymi właściwościami antygonadotropinowymi. W przeciwieństwie do niektórych innych progestagenów NOMAC pozbawiony jest aktywności estrogenowej, androgenowej, glikokortykosteroidowej oraz mineralokortykosteroidowej. Skuteczność i bezpieczeństwo NOMAC/E2 w schemacie 24/4-dni potwierdzono w kilku randomizowanych badaniach klinicznych. Niemniej jednak zmniejszenie przerwy wolnej od hormonów z 7 do 4 dni może wpływać na skuteczność, występowanie krwawień oraz działania niepożądane. W randomizowanym badaniu klinicznym analizującym dwa schematy NOMAC/E2 24/4- oraz 21/7-dniowy przez trzy kolejne 28-dniowe cykle wykazano, że średni czas krwawienia miesięcznego był istotnie krótszy przy stosowaniu schematu 24/4 (cykl 1: 3,5 vs 5 dni, p = 0,002; cykl 2: 3,9 vs 4,8 dni, p = 0,03).
Uzyskanie bardziej precyzyjnych informacji co do spodziewanego okresu krwawienia u kobiet stosujących antykoncepcję, może pomóc lekarzom w skuteczniejszym doradzaniu kobietom co do wyboru właściwego preparatu, a przez to poprawić compliance, jak i zmniejszyć ryzyko przerwania terapii. W poniższej pracy przedstawiono łączne wyniki dwóch dużych, otwartych, randomizowanych badań klinicznych porównujących wpływ leków: NOMAC/E2 (2,5 mg/1,5 mg) stosowanego w schemacie 24/4-dni i DRSP/EE (3 mg/30 µg) stosowanego w schemacie 21/7-dni na profil krwawień u badanych pacjentek. Łączna analiza wyników powinna dostarczyć bardziej wiarygodnych informacji dotyczących profilu krwawień w trakcie stosowania wymienionych leków w 12-miesięcznym okresie obserwacji, a także odpowiedzieć na pytanie czy indywidualne cechy (wiek, masa ciała) związane są z częstością braku zaplanowanego krwawienia lub z wystąpieniem nieplanowanego krwawienia [2].

Metodyka

W analizie uwzględniono dwa randomizowane, wieloośrodkowe badania otwarte (NCT00413062, NCT00511199), w których porównywano profil krwawień u pacjentek w czasie stosowania dwóch środków antykoncepcyjnych: NOMAC/E2 (2,5 mg/1,5 mg) i DRSP/EE (3 mg/30 µg). Do badań włączane były zdrowe, aktywne seksualnie kobiety w wieku 18 – 50 lat stosujące antykoncepcję (z wyłączeniem iniekcyjnych postaci hormonalnej antykoncepcji stosowanych w okresie poprzedzającym udział w badaniu). Dodatkowym kryterium włączenia był wskaźnik masy ciała BMI wynoszący od 17 do 35 kg/m². Rekrutacja odbywała się w 184 ośrodkach w 24 krajach z Europy, Australii oraz Azji pomiędzy majem 2006 i kwietniem 2008 (NCT00413062) oraz w Ameryce Północnej i Południowej, w tym w USA, pomiędzy czerwcem 2006 a lipcem 2008 (NCT00511199). Pacjentki randomizowano w stosunku 3:1 do grupy stosującej NOMAC/E2 lub do grupy otrzymującej DRSP/EE przez 13 kolejnych 28-dniowych cykli. Kontrolne wizyty odbywały się po 3., 6., 9. cyklu oraz po zakończeniu badania. Krwawienie z pochwy klasyfikowano jako plamienie (konieczne stosowanie maksymalnie 1 tamponu na dzień) lub istotne krwawienie (konieczne stosowanie więcej niż 1 tamponu na dzień). Ocena krwawień obejmowała występowanie nieplanowanych krwawień/plamień, brak wystąpienia spodziewanego krwawienia oraz incydenty amenorrhea (brak krwawienia podczas całego 28-dniowego cyklu).

Wyniki

Do badania włączono łącznie 4317 kobiet, w tym 3233 – do grupy NOMAC/E2, a 1084 – do grupy DRSP/EE. Średnia wieku w grupie NOMAC/E2 wynosiła 27,9 ± 7,1 lat, a w grupie DRSP/EE – 27,7 ± 7,0. Z kolei wskaźnik masy ciała wynosił, odpowiednio, 23,8 ± 3,9 kg/m² oraz 23,8 ± 4,0 kg/m². 34,6% kobiet z grupy NOMAC/E2 oraz 30,8% z grupy DRSP/EE przerwało stosowanie antykoncepcji przez końcem badania, w tym nieakceptowalne krwawienia z pochwy stanowiły przyczynę, odpowiednio, w 3,9% oraz 1,3% przypadków.
Odsetek nieplanowanych krwawień zmniejszył się pomiędzy 2. a 12. cyklem od 23,3% do 15,4% w grupie NOMAC/E2 oraz z 17,4% do 10,9% w grupie DRSP/EE. Prawdopodobieństwo wystąpienia nieplanowanego krwawienia było wyższe w grupie kobiet stosujących NOMAC/E2 w porównaniu z kobietami przyjmującymi DRSP/EE (OR 1,41, p < 0,0001). Średnia liczba dni występowania nieplanowanego krwawienia była podobna w obu grupach i wahała się od 2,9 do 3,5 dnia w grupie NOMAC/E2 oraz od 2,6 do 3,1 dnia w grupie DRSP/EE.

Rycina 1. Występowanie nieplanowanych krwawień w zależności od schematu antykoncepcji (OR, 95% CI).

Brak planowego krwawienia częściej stwierdzano w grupie kobiet stosujących NOMAC/E2 (OR 5,81, p < 0,0001). Odsetek ten wahał się od 17,6% do 31,6%, podczas gdy w grupie DRSP/EE wynosił od 3,4% do 5,8%. Jednocześnie średni czas krwawienia był krótszy w grupie NOMAC/E2 (4,9 – 5,5 dnia) niż w grupie DRSP/EE (5,8 – 6,2 dnia).
Z kolei całkowity brak krwawienia w trakcie 28-dniowego cyklu (amenorrhrea) także częściej obserwowano w grupie kobiet stosujących NOMAC/E2 (p<0,0001). Odsetek ten zwiększył się z 15% (2. cykl) do 27,5% (12. cykl).
Czynnikami zwiększającymi szansę wystąpienia nieplanowego krwawienia były: rozpoczęcie stosowania antykoncepcji (vs zamiana z innej wcześniej stosowanej) – OR 1,38 (95% CI 1,22 – 1,56) oraz przerwanie stosowania antykoncepcji – OR 1,19 (95% CI 1,03 – 1,38). Z kolei czynnikami predykcyjnymi wystąpienia braku planowego krwawienia były: wiek 36 – 50 lat – OR 1,36 (95% CI ,15 – 1,59), wskaźnik masy ciała ≥ 25 kg/m² – OR 1,47 (95% CI 1,27 – 1,69) oraz palenie papierosów – OR 1,25 (95% CI 1,06 – 1,46).

Podsumowanie

W powyższej analizie wykazano, że stosowanie NOMAC/E2 (24+4) w porównaniu z DRSP/EE (21+7) związane jest z większym prawdopodobieństwem braku spodziewanego krwawienia w zaplanowanym okresie oraz braku jakiegokolwiek krwawienia w całym cyklu. Prawdopodobieństwo wystąpienia krwawień nieplanowanych było wyższe w grupie kobiet przyjmujących NOMAC/E2.

Piśmiennictwo:
1. De Leo V, Musacchio MC, Cappelli V, et al. Hormonal contraceptives: pharmacology tailored to women's health. Hum Reprod Update 2016; 22: 634-646.
2. Mansour D, Westhoff C, Kher U, et al. Pooled analysis of two randomized, open-label studies comparing the effects of nomegestrol acetate/17beta-estradiol and drospirenone/ethinyl estradiol on bleeding patterns in healthy women. Contraception 2016;
* Endrikat i wsp., Eur J Contracept 2007; 12 (3): 220-228. Badanie prospektywne, wieloośrodkowe z udziałem 306 kobiet w wieku 18-40 lat stosujących terapię skojarzoną (etynyloestradiol 30 μg i drospirenon 3 mg) przez 6 cykli miesiączkowych, oceniające zmiany w nasileniu objawów związanych z gromadzeniem wody w organizmie (porównano nasilenie objawów w fazie przedmiesiączkowej i miesiączkowej cyklu oraz w fazie międzymiesiączkowej; ocena punktowa wg skali Menstrual Distress Questionnaire – MDQ) (43 kobiety z istotnymi objawami związanymi z zatrzymaniem wody w organizmie) oraz w zakresie zmian masy ciała (u 306 kobiet). Średnia zmiana w punktacji MDQ w grupie kobiet z nasilonymi objawami somatycznymi przed leczeniem (n = 43) wyniosła po 6 cyklach leczenia: -3,06 (-39,58% w porównaniu ze stanem wyjściowym; p = 0,0001) dla fazy przedmiesiączkowej -2,66 (-48,24% w porównaniu ze stanem wyjściowym; p < 0,0001) dla fazy miesiączkowej. Średnia zmiana w punktacji MDQ w grupie wszystkich uczestniczących kobiet niezależnie od punktacji przed leczeniem wyniosła -0,84 (n = 299; p < 0,0001) oraz -0,89 (n = 294; p < 0,0001) dla pomiarów po 6 cyklach leczenia odpowiednio dla fazy przedmiesiączkowej i miesiączkowej. Nie obserwowano istotnych zmian masy ciała pacjentek w trakcie obserwacji (p = 0,31).
** Borges i wsp., Contraception 2006; 74: 446-450. Badanie otwarte, wieloośrodkowe oceniające tolerancję leczenia (6 cykli miesiączkowych) skojarzeniem etynyloestradiolu 30 μg i drospirenonu 3 mg, jego wpływ na kontrolę cyklu, objawy związane z gromadzeniem wody oraz ogólne samopoczucie u 236 kobiet w wieku 18-40 lat z objawami zaburzeń przedmiesiączkowych chcących stosować antykoncepcję. W czasie leczenia obserwowano zmniejszenie liczby incydentów krwawień międzymiesiączkowych (81,1% pacjentek bez krwawień w cyklu 1., 96,3% w cyklu 6.), nie obserwowano istotnych zmian w zakresie masy ciała (średnia masa ciała 59,5 kg w cyklach 1. i 6.) oraz wartości ciśnienia tętniczego (średnie ciśnienie skurczowe: 109,7 mmHg i 107,9 mmHg, rozkurczowe 68,2 mmHg i 67,3 mmHg odpowiednio w cyklach 1. i 6.). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy (15,6%), nudności (11,3%) oraz tkliwość piersi (5,6%). Obserwowano istotną poprawę w punktacji skali PGWBI oceniającej psychiczne i somatyczne objawy zespołu napięcia przedmiesiączkowego (śr. 82,8 przed leczeniem i 101,2 w cyklu 6.; p < 0,0001).

SAPL.GETDRZ.17.01.0044