Porównanie skuteczności i profilu bezpieczeństwa leków kognitywnych stosowanych w chorobie Alzheimera: wyniki metaanalizy

Wprowadzenie

Choroba Alzheimera jest najczęstszą przyczyną otępienia. W 2015 roku stwierdzono ją u 46 milionów osób na całym świecie. Koszty ekonomiczne z nią związane są znaczne i szacuje się, że wynoszą 818 bilionów dolarów, czyli ponad 1% globalnego krajowego produktu brutto (PKB). Hipoteza deficytu cholinergicznego u pacjentów z chorobą Alzheimera stała się podstawą opracowywania nowych opcji leczenia. Uważa się, że inhibitory acetylocholinoesterazy (donepezil, galantamina, rywastygmina) poprawiają funkcje poznawcze u pacjentów z łagodną – umiarkowaną chorobą Alzheimera poprzez zahamowanie degradacji acetylocholiny. Inną hipotezą wyjaśniającą przyczynę utraty neuronów, a tym samym rozwoju następczego otępienia, jest cytotoksyczność wynikająca z nadmiernej stymulacji glutaminergicznej. Memantyna blokując przepływ przez kanały receptora NMDA także ma pozytywnie wpływać na zahamowanie progresji otępienia.

Chociaż bezpieczeństwo i skuteczność leków kognitywnych oceniono już we wcześniejszych przeglądach systematycznych, to opierały się one tylko na randomizowanych badaniach klinicznych, co mogło prowadzić do ograniczonej wartości uzyskanych wyników dla codziennej praktyki klinicznej. Co więcej, do tej pory nie przeprowadzono metaanalizy sieciowej.

Metodyka

W celu identyfikacji badań przeszukano następujące bazy: MEDLINE, EMBASE, Cochrane Methodology Register, Cochrane Central Regsiter of Controlled Trials, CINAHL oraz Ageline. W analizie uwzględniono badania z udziałem pacjentów z chorobą Alzheimera, w których porównywano donepezil, galantaminę, rywastygminę lub memantynę w jakiejkolwiek kombinacji pomiędzy sobą lub z grupą kontrolną i opublikowane do 9 marca 2016 roku. Z analizy wyłączano badania oceniające inne leki, jak i badania w których brali udział pacjenci z innymi typami otępienia. Stopień ciężkości choroby Alzheimera klasyfikowano na podstawie wyniku skali MMSE, tj. postać łagodna (21-24 pkt.), postać umiarkowana (10-20 pkt.) oraz postać ciężka (< 10 pkt.).

Aby uwzględnić dane badanie w analizie musiało ono raportować co najmniej jeden z poniższych parametrów:

• funkcje poznawcze oceniane przy pomocy skali MMSE (MiniMental State Examination)
• funkcje poznawcze oceniane przy pomocy podskali ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale cognition)
• funkcjonowanie oceniane w skali ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study activity of daily living inventory)
• zachowanie oceniane w skali NPI (Neuropsychiatric Inventory)
• stan ogólny oceniany w skali CIBIC-plus (Clinician’s Interview-Based Impression of Change plus Caregiver Input)
• śmiertelność
• działania niepożądane, w tym poważne zdarzenia niepożądane, bradykardia, upadki, bóle głowy, wymioty, biegunka oraz nudności.

Wyniki

Wstępnie zidentyfikowano 20.343 tytuły, z czego 1.958 artykułów było potencjalnie wartościowych. Ostatecznie w analizie uwzględniono 142 badania, w tym 110 randomizowanych badań klinicznych, 21 nierandomizowanych badań klinicznych oraz 11 badań kohortowych. Badania był opublikowane pomiędzy 1996 a 2015 rokiem. Liczba uczestników wahała się od 13 do 2.045, a średni wiek – od 61 do 88 lat. Kobiety stanowiły od 3 do 89% badanej populacji. Uzyskano następujące wyniki.

Funkcje poznawcze

W metaanalizie sieciowej wykorzystującej wyniki skali MMSE uwzględniono 56 randomizowanych badań klinicznych, 8 opcji terapeutycznych i 10.446 pacjentów. Wykazano, że tylko donepezil (średnia różnica 1,39, 95% CI 0,53 – 2,24), donepezil + memantyna (średnia różnica 2,59, 95% CI 0,12 – 4,98) oraz rywastygmina w systemie transdermalnym (średnia różnica 2,02, 95% CI 0,02 – 4,08) były skuteczniejsze niż placebo. Na podstawie analizy krzywej SUCRA (ang. surface under the cumulative ranking) wykazano, że największym prawdopodobieństwem poprawy wyniku w skali MMSE cechowała się kombinacja donepezil/memantyna (88%).

Z kolei w metaanalizie sieciowej wykorzystującej wyniki skali ADAS-Cog uwzględniono 53 randomizowane badania kliniczne, 6 opcji terapeutycznych i 11.348 pacjentów. Wykazano, że tylko donepezil (średnia różnica -3,29, 95% CI -4,57 – -1,99) oraz galantamina (średnia różnica -2,13, 95% CI -3,91 – -0,27) były skuteczniejsze niż placebo. Na podstawie analizy krzywej SUCRA wykazano, że największym prawdopodobieństwem poprawy wyniku w skali ADAS-Cog cechował się donepezil (83%).

Funkcjonowanie i zachowanie

W metaanalizie sieciowej oceniającej status funkcjonalny uwzględniono 15 randomizowanych badań klinicznych, 9 opcji terapeutycznych i 4.249 pacjentów. Żadna ze stosowanych form leczenie nie była lepsza niż placebo.

Z kolei w metaanalizie sieciowej oceniającej zachowanie w skali NPI uwzględniono 26 randomizowanych badań klinicznych, 6 opcji terapeutycznych i 5.138 pacjentów. Skuteczniejszymi niż placebo okazały się być: donepezil/memantyna (średnia różnica -5,23, 95% CI -8,72 – -1,56), donepezil (średnia różnica -3,9, 95% CI -7,23 – -0,56), galantamina (średnia różnica -4,17, 95% CI -7,97 – -0,29) oraz memantyna w kombinacji z transdermalną rywastygminą (średnia różnica -9,99, 95% CI -17,78 – -1,97). Na podstawie analizy krzywej SUCRA wykazano, że największym prawdopodobieństwem poprawy wyniku w skali NPI cechowała się kombinacja donepezil/memantyna (100%).

Stan ogólny

W metaanalizie sieciowej oceniającej stan ogólny (skala CIBIC-plus) uwzględniono 16 randomizowanych badań klinicznych, 5 opcji terapeutycznych i 4.564 pacjentów. Stosowanie donepezilu, donepezilu/memantyny, galantaminy oraz doustnej rywastygminy było skuteczniejsze niż placebo. Co więcej, galantamina okazała się skuteczniejsza niż donepezil oraz rywastygmina stosowana zarówno doustnie, jak i przezskórnie.

Śmiertelność

Dane dotyczące śmiertelności obejmowały 34 randomizowane badania kliniczne, 7 opcji terapeutycznych oraz 11.856 uczestników. Jedynie w grupie osób stosujących galantaminę zaobserwowano mniejszą śmiertelność w porównaniu z grupą kontrolną (OR = 0,56, 95% CI 0,36 – 0,87).

Działania niepożądane

Ogólny odsetek poważnych zdarzeń niepożądanych wynosił 0,1. Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy grupą kontrolną a analizowanymi opcjami terapeutycznymi.

Ogólny odsetek upadków wynosił 0,05. Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy grupą kontrolną a analizowanymi opcjami terapeutycznymi.

Ogólny odsetek przypadków bradykardii wynosił 0,02. Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy grupą kontrolną a analizowanymi opcjami terapeutycznymi.

Ogólny odsetek przypadków bólu głowy wynosił 0,05. Jedynie stosowanie doustnej rywastygminy wiązało się z większym odsetkiem (OR 1,66, 95% CI 1,03 – 2,76) występowania tego działania niepożądanego w porównaniu z placebo.

Ogólny odsetek przypadków biegunki wynosił 0,05. Jedynie stosowanie donepezilu (OR 1,62) oraz doustnej rywastygminy (OR 1,87) wiązało się z większym odsetkiem występowania tego działania niepożądanego w porównaniu z placebo.

Ogólny odsetek przypadków wymiotów wynosił 0,04. Stosowanie donepezilu (OR 1,76), galantaminy (OR 2,65) oraz doustnej rywastygminy (OR 3,95) wiązało się z większym odsetkiem występowania tego działania niepożądanego w porównaniu z placebo.

Ogólny odsetek przypadków nudności wynosił 0,06. Stosowanie donepezilu (OR 1,95), galantaminy (OR 2,96) oraz doustnej rywastygminy (OR 3,59) wiązało się z większym odsetkiem występowania tego działania niepożądanego w porównaniu z placebo. Galantamina i doustna rywastygmina cechowały się większym ryzykiem nudności niż donepezil. Z kolei rywastygmina transdermalna cechowała się niższym ryzykiem nudności niż donepezil, galantamina czy też doustna rywastygmina.

Podsumowanie

Wyniki powyższej metaanalizy sieciowej wskazują, że u osób z chorobą Alzheimera najskuteczniejszą formą terapii jest stosowanie kombinacji donepezil/memantyna, a następnie monoterapii donepezilem lub galantaminą. Donepezil był skuteczniejszy niż placebo w poprawie funkcji poznawczych ocenianych zarówno w skali MMSE (24 badania, 3.740 uczestników), jak i skali ADAS-Cog (21 badań klinicznych, 3.293 uczestników).

Opracowano na podstawie [1]:
1. Tricco AC, Ashoor HM, Soobiah C, et al. Comparative Effectiveness and Safety of Cognitive Enhancers for Treating Alzheimer's Disease: Systematic Review and Network Metaanalysis. J Am Geriatr Soc. 2017; doi: 10.1111/jgs.15069