Donepezil w monoterapii vs donepezil w połączeniu z memantyną w leczeniu choroby Alzheimera: wyniki metaanalizy

Wprowadzenie

Na początku tego stulecia osoby powyżej 65. roku życia stanowiły około 5% populacji na świecie. Szacunki przewidują, że w roku 2030 odsetek ten będzie wynosił około 25% ogółu populacji w krajach rozwiniętych. W Polsce według statystyk żyje ok. 12,5% osób powyżej 65. roku życia, w 2020 r. przewiduje się, że będzie to 17,4%, a w 2030 – około 23,8%. Ten istotny wzrost odsetka osób w wieku starszym jest spowodowany poprawą jakości życia oraz lepszymi standardami opieki medycznej. Uwzględniając niestety fakt, że wraz z wiekiem rośnie zapadalność na choroby neurodegeneracyjne, należy oczekiwać, że w ciągu najbliższych lat wzrośnie również częstość występowania choroby Alzheimera i innych postaci otępienia w populacji. Obecnie choroba Alzheimera jest najczęstszą przyczyną otępienia odpowiadającą za około 80% przypadków u osób w średnim i starszym wieku. Ogólnie stwierdza się ją u około 5% chorych po 65. roku życia¹.

Deficyty poznawcze obserwowane w chorobie Alzheimera oraz w innych postaciach otępienia takich jak otępienie w chorobie Parkinsona czy otępienie z ciałami Lewy’ego wynikają z zaburzeń dwóch układów neuroprzekaźnikowych: cholinergicznego i glutaminergicznego. Stąd wynika też farmakoterapia otępień za pomocą leków cholinergicznych i antagonistów receptorów glutaminergicznych NMDA. W chwili obecnej chorych z otępieniem można leczyć jedynie objawowo. Celem farmakoterapii objawowej w tych jednostkach chorobowych jest uzyskanie poprawy funkcji poznawczych, przedłużenie okresu samodzielności pacjentów, ograniczenie zaburzeń zachowania oraz innych objawów jak depresja, lęk, apatia, objawy psychotyczne, zaburzenia snu czy odwrócenie rytmów dobowych. W bardziej zaawansowanych stadiach choroby leczenie obejmuje także inne objawy, jak na przykład napady padaczkowe. Ponadto, co warto podkreślić, celem terapii jest poprawa jakości życia zarówno chorych, jak i ich opiekunów¹.

Jak już wcześniej wspomniano podstawę leczenia u pacjentów z chorobą Alzheimera stanowi objawowa terapia inhibitorami esterazy acetylocholinowej (leki cholinergiczne) i memantyną. Inhibitory cholinesterazy jako jedyne cechują się pozytywnym wpływem na funkcje poznawcze i ogólne funkcjonowanie pacjentów z otępieniem w przebiegu choroby Alzheimera, co zostało potwierdzone w kilku badaniach klinicznych. Tym samym inhibitory cholinesterazy są lekami pierwszego wyboru w chorobie Alzheimera o łagodnym i umiarkowanym nasileniu, w otępieniu z ciałami Lewy’ego oraz otępieniu w chorobie Parkinsona. Objawy niepożądane pojawiające się w trakcie leczenia inhibitorami cholinesterazy to najczęściej nudności i wymioty. Z tego powodu ok. 15–20% chorych przerywa leczenie. Objawy te częściej występują w przypadku leczenia rywastygminą podawaną doustnie. Leczenie tą grupą preparatów rozpoczyna się od zalecanej przez producenta dawki minimalnej, którą stopniowo się zwiększa w zależności od występowania niepożądanych i obserwowanego efektu klinicznego. Należy dążyć do osiągnięcia najwyższych dobrze tolerowanych dawek dobowych. W przypadku pojawienia się działań niepożądanych w trakcie stosowania dawek maksymalnych wskazany jest powrót do dawek początkowych lub zmiana na inny inhibitor cholinesterazy. Jednym z najczęściej stosowanych inhibitorów cholinesterazy jest donepezil. Donepezil w sposób selektywny i odwracalny hamuje acetylocholinesterazę. Lek ten charakteryzuje się długim okresem półtrwania (70 godz.), co umożliwia jego stosowanie raz na dobę. Terapię rozpoczyna się od dawki 5 mg 1 raz dziennie, a po ok. 4 tygodniach zwiększa się dawkę do 10 mg także 1 raz dziennie¹.

W leczeniu zaburzeń poznawczych stosuje się również memantynę, która jest niekompetycyjnym antagonistą receptora NMDA. Jest pochodną amantadyny wykorzystywanej jako lek przeciwparkinsonowski. U pacjentów z chorobą Alzheimera obserwuje się utratę nie tylko receptorów cholinergicznych, ale też glutaminergicznych. Tym samym kwas glutaminowy wydzielany jest w nadmiarze, który aktywuje receptory NMDA. W wyniku tego dochodzi do nadmiernego napływu jonów wapnia do neuronów oraz przyspieszenia procesów neurodegeneracyjnych. Memantyna normalizuje funkcje receptora NMDA, nie hamując całkowicie jego fizjologicznej aktywności¹.

W wielu badaniach ocenie poddano wpływ stosowania powyższych leków na funkcje poznawcze oraz behawioralne i psychologiczne objawy otępienia (ang. behavioral and psychological symptoms in dementia, BPSD) u pacjentów z chorobą Alzheimera. Chorzy z umiarkowaną – ciężką postacią choroby Alzheimera wykazują względnie ciężkie zaburzenia poznawcze oraz objawy psychologiczne. Stosując połączenie donepezilu i memantyny może poprawić wyniki leczenia choroby Alzheimera dzięki różnym mechanizmom działania.

Pomimo dużej liczby danych na temat stosowania inhibitorów cholinoesterazy i memantyny w leczeniu choroby Alzheimera, wpływ stosowania donepezilu, jak i kombinacji donepezil/memantyna na funkcje poznawcze, BPSD oraz funkcje globalne pozostaje niejasny. Tym samym Chen i wsp. opracowali pierwszą metaanalizę porównującą efekty stosowania donepezilu w monoterapii vs donepezil/memantyna w leczeniu chorych z umiarkowaną – ciężką postacią choroby Alzheimera².

Metodyka

W celu identyfikacji odpowiednich badań przeszukano (maj 2017) następujące bazy danych: PubMed, PsycINFO, Embase, Ovid Medline, Cochrane, a także Google Scholar. Do analizy włączono wszystkie randomizowane badania kliniczne, jeśli spełniały następujące kryteria: 1) skupiały się na pacjentach z rozpoznaną chorobą Alzheimera, 2) porównywały wpływ stosowania donepezilu z memantyną lub samego donepezilu w dawkach 5 – 10 mg/d. Pierwszorzędowym punktem końcowym był wpływ na funkcje poznawcze oraz objawy BPSD u pacjentów z umiarkowaną – ciężką postacią choroby Alzheimera, natomiast do drugorzędowych punktów końcowych zaliczono ocenę funkcji globalnych. Analizie poddano także profil bezpieczeństwa tych dwóch opcji terapeutycznych.

Wyniki

Wstępnie zidentyfikowano 2374 artykuły, z których powtórzenia stanowiły 652. Po analizie artykułów w pełnej treści zidentyfikowano 28 badań odpowiadających tematowi analizy. Ostatecznie w analizie uwzględniono 11 randomizowanych badań klinicznych opublikowanych w latach 2004 – 2015. Okres leczenia wynosił od 12 do 52 tygodni, jednakże najczęściej wynosił 24 tygodnie. W sześciu badaniach donepezil stosowano w dawkach wzrastających od 5 mg do 10 mg. W łącznie analizowanej populacji odsetek mężczyzn i kobiet był porównywalny, średnia wieku wahała się od 73,1 lat do 87,3 lat, a w diagnostyce choroby Alzheimera najczęściej stosowano skalę MMSE (ang. Mini-Mental State Examination).

Rycina 1. Ocena funkcji poznawczych

Ocena funkcji poznawczych

Biorąc pod uwagę łącznie funkcje poznawcze oceniane w 9 badaniach wielkość efektu mierzona g Hedgesa wynosiła 0,378 (95% CI 0,193 – 0,562, p < 0,001, I2 = 57,145), co wskazuje na umiarkowaną wielkość efektu i istotną statystycznie różnicę. Innymi słowy autorzy wykazali, że chorzy leczeni terapią skojarzoną uzyskali lepsze wyniki w porównaniu z pacjentami leczonymi tylko donepezilem (Rycina 1).

Rycina 2. Ocena behawioralnych i psychologicznych objawów otępienia

Behawioralne i psychologiczne objawy otępienia (BPSD)

W ocenie wpływu stosowanego leczenia na objawy z grupy BPSD uwzględniono 8 artykułów. Wielkość efektu mierzona g Hedgesa wynosiła -0,878 (95% CI -1,256 – -0,5, p < 0,001, I² = 82,116) i osiągnęła ona istotność statystyczną. Co więcej, u chorych z umiarkowaną i ciężką postacią choroby Alzheimera leczenie terapią skojarzoną wiązało się z większą poprawą BPSD niż w grupie kontrolnej, tj. leczonej tylko donepezilem (Rycina 2).

Funkcje globalne

W tej analizie uwzględniono 5 badań. Wielkość efektu mierzona g Hedges wynosiła -0,585 (95% CI -0,981 – -0,188, p = 0,004, I² = 87,358), także uzyskując istotność statystyczną. Tutaj, podobnie jak w przypadku BPSD, u chorych z umiarkowaną i ciężką postacią choroby Alzheimera leczenie terapią skojarzoną wiązało się z większą poprawą funkcji globalnych niż w grupie kontrolnej, tj. leczonej tylko donepezilem.

Rycina 3. Ocena funkcji globalnych

Analiza w podgrupach

W 24. tygodniu porównanie leczenia skojarzonego i monoterapii donepezilem wykazało istotną statystycznie różnicę w poprawie funkcji poznawczych, BPSD oraz funkcji globalnych na korzyść łącznego stosowania donepezilu/memantyny. Co więcej, w grupie leczonej terapią skojarzoną stopniowe zwiększenia dawki memantyny było opcją skuteczniejszą niż stosowanie stałej kombinacji (Tabela 1).

Tabela 1. Analiza w podgrupach

Działania niepożądane

Działania niepożądane występowały z porównywalną częstością w obu grupach (RR 1,08, 95% CI 0,92 – 1,26, p = 0,33). Najczęściej obserwowano działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (RR 0,89, 95% CI 0,62 – 1,27, p = 0,52) oraz ze strony układu nerwowego (RR 1,5, 95% CI 0,93 – 2,4, p = 0,095). W trakcie badania stwierdzono dwa zgony (RR 0,52, 95% CI 0,23 – 1,2, p = 0,55).

Podsumowanie

Po 24 tygodniach leczenia u chorych z umiarkowaną – ciężką postacią choroby Alzheimera wykazano, że stosowanie leczenia skojarzonego (donepezil/memantyna) wiąże się istotnie lepszą poprawą funkcji poznawczych, objawów z grupy BPSD oraz funkcji globalnych w porównaniu z monoterapią donepezilem. Co ważne, nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy grupami biorąc pod uwagę odsetek działań niepożądanych.

Opracowano na podstawie [1, 2]:
1. Jachińska K, Sienkiewicz-Jarosz H, Lipczyńska-Łojkowska W. Farmakoterapia otępień. Terapia. 2013;286(4):50-55. doi:
2. Chen R, Chan PT, Chu H et al. Treatment effects between monotherapy of donepezil versus combination with memantine for Alzheimer disease: A meta-analysis. PLoS One. 2017;12(8):e0183586. doi: 10.1371/journal.pone.0183586