Koszt-efektywność terapii donepezil / memantyna w leczeniu umiarkowanej – ciężkiej postaci choroby Alzheimera – wyniki badania DOMINO-AD

Wprowadzenie

W wytycznych NICE (National Institute for Clinical Excellence) z 2009 roku zalecano, aby terapię inhibitorami acetylocholinesterazy (AChE) stosowaną w umiarkowanej postaci choroby Alzheimera przerywać w przypadku stwierdzenia progresji do ciężkiej postaci otępienia. Przegląd nowych badań doprowadził do aktualizacji wytycznych w 2016 roku, w których rekomenduje się stosowanie trzech inhibitorów AChE (donepezil, galantamina, rywastygmina) w leczeniu łagodnej – umiarkowanej postaci oraz stosowanie memantyny jako opcję u chorych z umiarkowaną postacią choroby Alzheimera, którzy nie tolerują inhibitorów AChE lub są one przeciwwskazane lub w przypadku pacjentów z ciężką postacią choroby Alzheimera.

Niemniej jednak nadal istnieje mało danych umożliwiających podjęcie wyważonej decyzji co zrobić, gdy u pacjenta dojdzie do progresji choroby do umiarkowanego – ciężkiego stadium choroby Alzheimera. Dlatego też autorzy poniższej pracy poddali ocenę efektywności klinicznej, jak i koszt-efektywności kontynuowania terapii donepezilem, jak i włączania memantyny (w monoterapii lub w skojarzeniu z donepezilem) w tej populacji.

Metodyka

DOMINO-AD było wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, placebo-kontrolowanym badaniem klinicznym, w którym porównywano 4 schematy leczenia:

1. kontynuowanie terapii donepezilem w dawce 10 mg + placebo,
2. przerwanie terapii donepezilem + placebo,
3. przerwanie terapii donepezilem + rozpoczęcie terapii memantyną 20 mg/d,
4. kontynuowanie terapii donepezilem 10 mg/d + rozpoczęcie terapii memantyną 20 mg/d (ISRCTN49545035).

Randomizowanych chorych stratyfikowano pod względem: czasu leczenia donepezilem (3-6 miesięcy vs > 6 miesięcy), wyjściowego wyniku sMMSE (5-9 vs 10-13) oraz wieku (< 60; 60-74; > 74 lat).

Do badania włączano pacjentów, którzy spełniali kliniczne kryteria umiarkowanej/ciężkiej postaci choroby Alzheimera i byli leczeni donepezilem nieprzerwanie przez ponad 3 miesiące. Chorzy wyjściowo uzyskiwali w skali sMMSE wynik pomiędzy 5 a 13 punktów, mieszkali we własnych domach/mieszkaniach oraz posiadali opiekuna, która mieszkał razem z nimi lub odwiedzał ich codziennie. Chorych rekrutowano w 15 ośrodkach pomiędzy lutym 2008 a marcem 2010 roku.

Chorych oceniano wyjściowo, po 6, 18, 30 oraz 52 tygodniach od randomizacji. Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowiła ocena funkcji poznawczych w skali sMMSE oraz ocena funkcjonowania w codziennych aktywnościach w skali BADLS. Natomiast do drugorzędowych punktów końcowych zaliczono ocenę: objawów behawioralnych i psychologicznych (skala NPI), jakości życia uwarunkowaną stanem zdrowia w skalach DEMQOL-Proxy oraz EQ-5D-3L, jak również ocenę stanu zdrowia członków rodzinny lub niespokrewnionych opiekunów.

W analizie kosztów uwzględniono wyceny NHS z 2014 roku zarówno dla pacjentów hospitalizowanych, jak i ambulatoryjnych. Uwzględniono także, fakt, że w 2012 ustały prawa patentowe dla donepezilu, a w 2014 – dla memantyny. Celem analizy koszt-efektywności była próba odpowiedzenia na następujące pytania:

1. czy kontynuacja terapii donepezilem jest bardziej koszt-efektywna niż jej przerwanie w trakcie 52-tygodniowej obserwacji,
2. czy memantyna w monoterapii lub w kombinacji z donepezilem jest bardziej koszt-efektywna niż placebo oraz
3. czy kombinacja donepezil/memantyna jest bardziej korzystna niż stosowanie donepezilu w monoterapii.

Wyniki

Do badania włączono 295 chorych. Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy grupami analizując wyjściowe dane demograficzne, jak i wyniki przeprowadzonych testów (średnia wieku: 77 lat; mężczyźni: 30% - 39%; sMMSE: 9 pkt, BADLS: 26,9 – 28,6 pkt; NPI: 20,3 – 23,1 pkt; DEMQOL-Proxy: 96,5 – 101,1 pkt; EQ-5D: 0,55 – 0,59 pkt). Ponad 95% badanej populacji stosowało donepezil dłużej niż 6 miesięcy przed włączeniem do badania. Dane dotyczące kosztów zarówno zdrowotnych, jak i społecznych były dostępne dla 72,9% wyjściowej populacji.

W porównaniu z pacjentami zrandomizowanymi do grupy, w której przerwano leczenie donepezilem, chorzy nadal leczeni tym inhibitorem AChE cechowali się wyższymi wynikami w skali sMMSE (średnio 1,7 pkt; 95%CI: 0,5 – 2,8) oraz niższymi wynikami w skali BADLS (średnio -2,9 pkt; 95%CI: -5,3 – 0,5). Innymi słowy, obserwowano wolniej postępujące upośledzenie poznawcze i funkcjonalne u chorych, u których kontynuowano terapię donepezilem. Podobnie, obserwowano większą poprawę jakości życia (średnio 0,11 pkt; 95%CI: 0,02 – 0,2).

W porównaniu z pacjentami zrandomizowanymi do grupy placebo, chorzy którym włączono memantynę cechowali się wyższymi wynikami w skali sMMSE (średnio 1,0 pkt; 95%CI: -0,1 – 2,0) oraz nieco niższymi wynikami w skali BADLS (średnio -1,7 pkt; 95%CI: -3,9 – 0,6). Natomiast nie stwierdzono ewidentnych różnic biorąc pod uwagę jakość życia (średnio 0,07 pkt; 95%CI: -0,02 – 0,16).

Po uwzględnieniu zmiennych zakłócających różnice pomiędzy leczeniem samym donepezilem a kombinacją donepezil/memantyną nie były istotne statystycznie biorąc pod uwagę sMMSE (średnia 0,3 pkt; 95%CI: -1,4 – 2,0), BADLS (-1,1 pkt, 95%CI: -7,2 - 5,1) oraz jakość życia QALY (0,02 pkt; 95%CI: -0,19 – 0,22).

Nieskorygowane koszty zdrowotne i społeczne były najwyższe w grupie placebo (7964 £), a najniższe w grupie leczonej tylko memantyną (4864 £), natomiast w grupie otrzymującej donepezil/memantynę wynosiły 5892 £, a w grupie leczonej tylko donepezilem – 5418 £. Po uwzględnieniu kosztów opieki (z ang. unpaid care) koszty społeczne były najwyższe w przypadku grupy leczonej tylko memantyną (19 969 £), a najniższe w grupie osób otrzymujących donepezil/memantynę – 16058 £.

W analizie koszt-efektywności krzywe akceptowalności (ang. cost-effectivenss acceptability curves - CEAC) wykazały 93% prawdopodobieństwo, że kontynuacja terapii donepezilem będzie bardziej koszt-efektywna niż jej przerwanie przy progu wynoszącym 20 000 £ oraz 96% - przy progu 30 000 £.

Podobnie, w przypadku porównania memantyny vs placebo, krzywe CEAC wykazały 92% prawdopodobieństwo, że włączenie memantyny będzie bardziej koszt-efektywne niż stosowanie placebo przy progu wynoszącym 20 000 £ oraz 95% - przy progu 30 000 £.

Z kolei w przypadku porównania donepezil/memantyna vs donepezil, krzywe CEAC wykazały, że istnieje tylko 50% prawdopodobieństwo przy progu 20 000 £ oraz 55% - przy progu 30 000 £.

Podsumowanie

W powyższym podwójnie zaślepionym, placebo kontrolowanym badaniu z udziałem chorych z umiarkowaną – ciężką postacią choroby Alzheimera leczonych dotychczas tylko donepezilem, autorzy wykazali, że kontynuowanie terapii donepezilem przez dalsze 52 tygodnie jest bardziej koszt-efektywne niż zaprzestanie stosowania tego leku. Koszt-efektywność stosowania donepezilu wykazano niezależnie od tego czy brano pod uwagę poprawę funkcji poznawczych, upośledzenia funkcjonalnego czy też jakości życia uwarunkowanej stanem zdrowia.

Opracowano na podstawie [1]:
1. Knapp M, King D, Romeo R, Adams J, Baldwin A, Ballard C, Banerjee S, Barber R, Bentham P, Brown RG et al: Cost-effectiveness of donepezil and memantine in moderate to severe Alzheimer's disease (the DOMINO-AD trial). Int J Geriatr Psychiatry 2016.