Ciekawy artykuł

Niesteroidowe leki przeciwzapalne a ryzyko wystąpienia ostrego uszkodzenia nerek: przegląd systematyczny i metaanaliza badań obserwacyjnych

Opracował dr. n. med. Jacek Bil na podstawie: Ungprasert P, et al. Individual non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of acute kidney injury: A systematic review and meta-analysis of observational studies. European Journal of Internal Medicine 26 (2015) 285–291

Wprowadzenie

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) są jedną z najczęściej stosowanych grup leków w USA pomimo ryzyka wystąpienia poważnych powikłań, a w szczególności krwawienia z przewodu pokarmowego czy też upośledzenia funkcji nerek. NLPZ hamują aktywność cyklooksygenazy, która występuje w dwóch izoformach COX-1 oraz COX-2. Klasyczne NLPZ hamują obie izoformy, podczas gdy nowsze bardziej selektywne inhibitory COX cechują się większym powinowactwem do izoformy COX-2, dzięki czemu zachowują swoje właściwości przeciwzapalne, a jednocześnie charakteryzują się, przynajmniej teoretycznie, mniejszym ryzykiem występowania działań niepożądanych związanych z zahamowaniem izoformy COX-1. Biorąc pod uwagę powikłania z przewodu pokarmowego lepszym profilem bezpieczeństwa cechowały się selektywne inhibitory COX-2, co potwierdzono w wielu randomizowanych badaniach klinicznych, niemniej jednak związane było to ze wzrostem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych.
Występowanie ostrego uszkodzenia nerek (ang. acute kidney injury, AKI) także zostało dobrze udokumentowane w badaniach populacyjnych, niemniej jednak, niewiele wiadomo o ryzyku związanym ze stosowaniem poszczególnych NLPZ, a w szczególności selektywnych inhibitorów COX-2. Celem poniższej pracy było opracowanie przeglądu systematycznego i metaanalizy badań obserwacyjnych, w których porównywano ryzyko AKI u osób stosujących poszczególne NLPZ z osobami nie stosującymi tej grupy leków.

Metodyka

W celu identyfikacji właściwych badań przeszukano następujące bazy danych: Medline, EMBASE oraz Cochrane. Do kryteriów włączenia należały: (1) badania musiały mieć charakter obserwacyjny, (2) musiały zawierać informacje o ryzyko względnym (ang. relative risk - RR), ilorazie szans (ang. odds ratio - OR), hazardzie względnym (ang. hazard ratio - HR) lub standaryzowanym współczynniku częstości (ang. standardized incidence ratio - SIR, standardized prevalence ratio - SPR) wraz z 95% przedziałami ufności oraz (3) w przypadku badań kohortowych grupę kontrolną stanowiły osoby nie stosujące NLPZ, natomiast w badaniach kliniczno-kontrolnych grupę kontrolną stanowiły osoby bez AKI.

Wyniki

Wstępnie zidentyfikowano 2201 potencjalnie kwalifikujących się badań (495 z bazy Medline, 1706 z bazy EMBASE oraz 0 z bazy Cochrane), w tym 301 badań występujących podwójnie. Po weryfikacji tytułu oraz treści abstraktu z dalszej analizy wyłączono 1810 badań, pozostawiając 90 artykułów do pełnej analizy. Następnie 52 artykuły wykluczono, gdyż nie były to badania obserwacyjne, a w dalszej kolejności usunięto 20 dodatkowych, gdyż nie posiadały grupy kontrolnej. Należy zaznaczyć, że do metaanalizy nie włączono także 12 innych badań: 8 badań analizujących łączne ryzyko AKI wśród osób stosujących NLPZ, ale nie uwzględniających ryzyka poszczególnych NLPZ oraz 4 badań opisujących ryzyko przewlekłej choroby nerek związanej ze stosowaniem NLPZ, ale niepodających danych na temat ryzyka AKI. Pozostało sześć badań (5 kliniczno-kontrolnych oraz 1 kohortowe retrospektywne), które spełniały kryteria włączenia. Jednakże dwa badania korzystały z tej samej bazy danych, dlatego też ostatecznie w dalszych analizach uwzględniono 5 badań z łącznym udziałem 28 992 chorych.

Tabela 1. Ryzyko względne AKI w zależności od stosowanego NLPZ

Łączne ryzyko AKI wyliczono dla siedmiu klasycznych NLPZ oraz dwóch selektywnych inhibitorów COX-2, tj. indometacyna, piroksykam, ibuprofen, naproksen, sulindak, diklofenak, meloksykam, rofekoksyb oraz celekoksyb (Tabela 1). Zaobserwowano istotny statystycznie wzrost ryzyka AKI dla każdego z klasycznych NLPZ z wyjątkiem diklofenaku oraz meloksykamu (Rycina 1). Warto podkreślić, że najwyższe ryzyko zaobserwowano w przypadku stosowania indometacyny. Łączne ryzyko dla klasycznych NLPZ wahało się w granicach 1,58 – 2,21. Jednocześnie w przypadku stosowania selektywnych inhibitorów COX-2 nie wykazano istotnego wzrostu ryzyka AKI: RR dla rofekoksybu wynosiło 1,5 (95% CI 0,63 – 3,58), a dla celekoksybu – 1,25 (95% CI 0,79 – 1,97).

Rycina 1. Ryzyko względne wystąpienia ostrego uszkodzenia nerek w przypadku stosowania meloksykamu – wykres typu Forrest plot.

Dyskusja

Jest to pierwsza metaanaliza badań obserwacyjnych porównująca ryzyko wystąpienia AKI w zależności od rodzaju stosowanego NLPZ. NLPZ mogą być przyczyną dwóch różnych postaci ostrego uszkodzenia nerek, tj. spowodowanego zaburzeniem perfuzji nerek (hipoperfuzja z zaburzeniem autoregulacji) oraz wywołanego uszkodzeniem miąższu (uszkodzenie cewek nerkowych lub cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek). Zahamowanie izoformy COX-1 z następczą redukcją syntezy prostaglandyn jest kluczowym elementem patogenezy AKI związanego z zaburzeniem perfuzji. U zdrowych osób prostaglandyny nie odgrywają istotnej roli w przepływie nerkowym, jednakże w przypadku przedłużonego skurczu naczyń nerkowych, jak na przykład u osób z hipowolemią lub przewlekłą chorobą nerek, zależne od prostaglandyn rozszerzenie tętniczek doprowadzających w kłębuszkach nerkowych odgrywa istotną rolę w utrzymaniu przepływu krwi oraz zapewnieniu właściwej filtracji kłębuszkowej. Tym samym zahamowanie COX-1 upośledza ten kompensacyjny mechanizm prowadząc do wystąpienia ostrej dysfunkcji nerek.
Wyniki powyższej pracy potwierdzają te teoretyczne założenia, jako że selektywne inhibitory COX-2 nie wpływały istotnie na ryzyko wystąpienia AKI. Jest to także zgodne z wynikami innej niedawnej metaanalizy, w której uwzględniono randomizowane badania kliniczne. Co więcej, dwa klasyczne NLPZ, jednakże cechujące się największą selektywnością w stosunku do COX-2, diklofenak oraz meloksykam, również nie wiązały się z istotnie statystycznie zwiększonym ryzykiem wystąpienia AKI.
Wcześniejsze pojedyncze doniesienia sugerujące, że sulindak może cechować się korzystniejszym profilem nerkowym dzięki swojej szybkiej oksydacji w nerkach nie znalazły potwierdzenia w wynikach powyższej metaanalizy (RR 1,58, 95% CI 1,16 – 2,16).

Podsumowanie

W metaanalizie wykazano, że stosowanie klasycznych NLPZ wiąże się z istotnie wyższym ryzykiem wystąpienia ostrego uszkodzenia nerek. Zbiorcze współczynniki ryzyka dla poszczególnych leków wynosiły 1,58–2,11 i nie różniły się istotnie między sobą. Współczynniki ryzyka swoistych inhibitorów COX-2 i dwóch klasycznych NLPZ cechujących się najwyższą selektywnością wobec COX-2 (diklofenaku i meloksykamu) były porównywalne z klasycznymi NLPZ, chociaż nie osiągnęły poziomu istotności statystycznej – być może ze względu na mniejszą liczebność badanej grupy. Przepisując NLPZ lekarz powinien rozważyć korzyści wobec potencjalnego ryzyka ostrego uszkodzenia nerek i innych związanych z tą grupą leków działań niepożądanych, w tym przewlekłego uszkodzenia nerek, nadciśnienia tętniczego i krwawienia z przewodu pokarmowego. Powinien także pamiętać o stosowania leku w możliwie małych dawkach i przez jak najkrótszy czas.

SAPL.GMEL.17.01.0100