Ciekawy artykuł

Jednoczasowe stosowanie meloksykamu i metotreksatu nie zwiększa ryzyka uszkodzenia nerek ani wątroby u chorych z RZS

Opracował dr. n. med. Jacek Bil na podstawie: Park HJ et al. The concomitant use of meloxicam and methotrexate does not clearly increase the risk of silent kidney and liver damages in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int. 2014 Jun;34(6):833-40. doi: 10.1007/s00296-013-2920-z.

Wprowadzenie

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest chorobą autoimmunologiczną charakteryzującą się zapaleniem wielu stawów i ich nieodwracalnym uszkodzeniem w przypadku niewłaściwego leczenia. Metotreksat jest jednym z leków modyfikujących przebieg choroby (LMPCh) i stosowany jest w terapii RZS od lat pięćdziesiątych ubiegłego wieku zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym. Co więcej, metotreksat obecnie rekomendowany jest u chorych z RZS otrzymujących inhibitory TNF w celu zmniejszenia powstawania przeciwciał neutralizujących, które zmniejszałyby skuteczność terapii. Jednocześnie, aby zmniejszyć dolegliwości bólowe ze strony układu kostnego stosuje się także niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Niemniej jednak w przypadku łącznego podawania NLPZ i metotreksatu w wysokich dawkach konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjenta, gdyż zaobserwowano, że NLPZ zmniejszają eliminację metotreksatu przez kanaliki nerkowe. W przypadku nieprawidłowych wartości kreatyniny lub enzymów wątrobowych można przerwać stosowanie metotreksatu lub NLPZ, jak również zmniejszyć ich dawkowanie. Jednakże, uszkodzenie nerek lub wątroby indukowane lekiem może rozwijać nie powodując przez długi czas widocznego pogorszenia funkcji tych narządów. Celem poniższego badania była ocena wpływu jednoczasowego stosowania meloksykamu i metotreksatu na funkcję nerek i wątroby u chorych z RZS i prawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych oraz bez wywiadu przewlekłej choroby tych narządów.

Metodyka

Było to badanie przekrojowe, do którego włączano chorych z RZS spełniających zmodyfikowane kryteria American College of Rheumatology z 1987 roku, którzy jednocześnie stosowali meloksykam oraz metotreksat przez co najmniej 6 miesięcy. Pomiędzy październikiem 2011 a listopadem 2012 do badania włączono 118 chorych z RZS. W tym u 101 chorych (85,6%) stwierdzono prawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, prawidłową budowę nerek oraz wątroby w badaniu ultrasonograficznym oraz uzyskano wiarygodne wyniki elastografii. W trakcie badania oznaczano następujące parametry laboratoryjne: CRP, OB, liczbę białych krwinek, stężenie hemoglobiny, liczbę płytek krwi, czas protrombinowy, stężenie glukozy na czczo, stężenie mocznika, kreatyniny, kwasu moczowego, AST, ALT, białka całkowitego, albumin, bilirubiny całkowitej, fosfatazy alkalicznej, GGTP, triglicerydów oraz LDL we krwi. W analizie moczu poszukiwano klinicznie istotnego białkomoczu lub krwiomoczu. Wartość przesączania kłębuszkowego, eGFR, obliczano na podstawie wzoru CKD-EPI. Za nieprawidłową przyjęto wartość eGFR poniżej 90 ml/min/1.73m2. ∆eGFR zdefiniowano jako różnicę między wartością eGFR przy włączeniu do badania a wartością eGFR przy włączeniu leczenia metotreksatem. Analizie poddano także łączną dawkę stosowanych leków, w tym metotreksatu, leflunomidu, sulfasalazyny, hydroksychlorochiny, prednizolonu oraz meloksykamu. W przypadku tego ostatniego oceniano także łączny czas ekspozycji. Dodatkowo obliczono średnią tygodniową dawkę metotreksatu dla każdego pacjenta. Przy pomocy elastografii (FibroScan) oceniano także stopień twardości wątroby (ang. liver stiffness measurement, LSM), którego wartość wyrażano w kPa. Za nieprawidłową wartość LSM przyjęto wartość powyżej 5,3 kPa. Łącznie z LSM wykonywano ultrasonografię, aby wykluczyć nieprawidłowości w budowie wątroby i nerek.

Wyniki

W badaniu wzięło udział 16 mężczyzn oraz 85 kobiet. Średnia wieku wynosiła 51,9 lat, natomiast średnia wartość BMI – 22,2 kg/m2. U 4% chorych stwierdzono zespół metaboliczny. Średnia wartość eGFR wynosiła 97 ml/min/1,73m2, średnia wartości ∆eGFR – 7,4 ml/min/1,73m2, natomiast średnia wartość LMS - 4,7 kPa. Średni okres stosowania metotreksatu wynosił 205,3 tygodni, a średnia łączna dawka metotreksatu oraz meloksykamu wynosiły, odpowiednio, 2843,3 mg oraz 48055,3 mg, podczas gdy średnia tygodniowa dawka metotreksatu - 13,4 mg. W dalszej analizie pacjentów podzielono na dwie grupy, a za kryterium podziału przyjęto średnią tygodniową dawkę metotreksatu wynosząca 15 mg. W grupie stosującej metotreksat w dawce powyżej 15 mg/tydzień znalazło się 29 chorych (28,7%), a średnia tygodniowa dawka wynosiła 16,9 mg. W tej grupie chorzy istotnie dłużej stosowali metotreksat, odpowiednio, 270,2 tygodni vs 170,5 tygodni, p < 0,001. Jednocześnie łączna skumulowana dawka sulfasalazyny, jak i prednizolonu były wyższe niż w grupie chorych ze średnią tygodniową dawką metotreksatu ≤ 15 mg, co sugeruje dłuższy czas trwania choroby. Pomimo tych odmienności nie stwierdzono istotnych różnic w danych demograficznych, jak i wartościach parametrów laboratoryjnych oraz wartości LSM pomiędzy grupami. W dalszej analizie jedynie skumulowana dawka sulfasalazyny (r = 0,302, p = 0,007) oraz prednizolonu (r = 0,249, p = 0,020) oraz czas eskpozycji na meloksykam (r = 0,230, p = 0,450) wykazywały istotną korelację ze średnią tygodniową dawką metotreksatu, natomiast nie zaobserwowano żadnej korelacji pomiędzy średnią tygodniową dawką metotreksatu a wartością eGFR (r = 0,029, p = 0,771), ∆eGFR (r = -0,083; p = 0,771) czy też LSM (r = 0,073, p = 0,468). Nieprawidłową wartość eGFR (< 90 ml/min/1,73m2) stwierdzono u 27 chorych (26,7%). W jednoczynnikowej analizie regresji analizującej czynniki wpływające na wartość eGFR wykazano, że stężenie kwasu moczowego istotnie wpływało na nieprawidłową wartość eGFR (OR 1,484, 95% CI 1,051 – 2,095, p = 0,025), natomiast w analizie wieloczynnikowej – wartość AST (OR 1,147, 95% CI 1,001 – 1,315, p = 0,048). Na wartość eGFR nie wpływały ani skumulowana dawka meloksykamu, ani metotreksatu. Podwyższony stopień twardości wątroby (LSM > 5,3 kPa) stwierdzono u 22 chorych (21,8%). Chorzy ci cechowali się dłuższym czasem stosowania metotreksatu (266,1 tygodni vs 188,4 tygodnie, p = 0,016) oraz wyższą skumulowaną dawką leflunomidu (39592,9 mg vs 10491,0 mg, p = 0,005). W analizie jednoczynnikowej wykazano istotny wpływ długości stosowania metotreksatu na wartość LSM (OR 1,004, 95% CI 1,001 – 1,008, p = 0,022), jednakże nie wykazano tego wpływu w przypadku skumulowanej dawki metotreksatu. Co więcej, w analizie wieloczynnikowej czas stosowania metotreksatu, średnia tygodniowa dawka metotreksatu ani średnia skumulowana dawka metotreksatu nie były czynnikami predykcyjnymi wyższej wartości LSM. Na zakończenie oceniono względne ryzyko stosowania średniej tygodniowej dawki metotreksatu większej niż 15 mg w połączeniu z meloksykamem w kontekście nieprawidłowych wartości eGFR oraz LSM. Zaobserwowano trend nieistotny statystycznie sugerujący, że zastosowanie wysokiej dawki metotreksatu w połączeniu z meloksykamem związane było z większym ryzykiem wzrostu wartości LSM (RR 2,042, p = 0,185), natomiast w przypadku eGFR nie obserwowano podobnej zależności (RR 0,473, p = 0,218).

Podsumowanie

Jednoczasowe stosowanie meloksykamu oraz metotreksatu przez ponad 6 miesięcy nie powoduje wyraźnego wzrostu ryzyka cichego uszkodzenia nerek lub wątroby u chorych z RZS i prawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych. Także, średnie tygodniowe dawki metotreksatu powyżej 15 mg w połączeniu z meloksykamem mogą być bezpiecznie stosowane u chorych z RZS przy regularnym monitorowaniu czynności nerek oraz wątroby.

SAPL.GMEL.17.03.0607