Ciekawy artykuł

Wpływ selektywnego inhibitora COX2 – meloksykamu na ryzyko sercowe, naczyniowe oraz nerkowe: przegląd systematyczny

Opracował dr. n. med. Jacek Bil na podstawie: Asghar W, Jamali F. The effect of COX-2-selective meloxicam on the myocardial, vascular and renal risks: a systematic review. Inflammopharmacol (2015) 23:1–16

Wprowadzenie

Wraz z wycofaniem z rynku w 2004 roku rofekoksybu w związku z doniesieniami na temat zwiększonego odsetka powikłań sercowo-naczyniowych, szczegółowej analizie poddano powikłania sercowo-naczyniowe oraz nerkowe u osób stosujących niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Dokładny mechanizm tych zdarzeń niepożądanych nie jest jasny, choć w literaturze najczęściej jako przyczynę wymienia się selektywne zahamowanie COX-2 w porównaniu z COX-1. Jednakże w 2005 roku Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) wydała ostrzeżenie dotyczące stosowania selektywnych inhibitorów COX-2, jak i nieselektywnego NLPZ diklofenaku. W międzyczasie wyniki wielu badań epidemiologicznych analizujących ryzyko sercowo-naczyniowe oraz nerkowe związane ze stosowaniem NLPZ wskazywały, że wzrost ryzyka nie jest efektem klasy, jak również nie jest związany tylko i wyłącznie z selektywnością w stosunku do COX-2. Na przykład w badaniach przedklinicznych wykazano, że rofekoksyb i celekoksyb cechowały się znacznie większym stosunkiem stężenia osiąganego w nerkach w stosunku do surowicy niż inny COX2-selektywny NLPZ – meloksykam. Korespondowało to z występowaniem pogorszenia funkcji nerek wyrażonym zmniejszonym wydalaniem sodu i potasu w przypadku rofekoksybu i celekoksybu, ale nie w przypadku meloksykamu. Tym samym przynajmniej w części mniejsze ryzyko nerkowe w przypadku stosowania meloksykamu może być związane z mniejszą dystrybucją tkankową tego leku.
Celem poniższej pracy była próba znalezienia odpowiedzi na trzy pytania: 1) czy stosowanie meloksykamu związane jest z występowaniem powikłań sercowo-naczyniowych zakończonych zgonem, 2) czy występuje zwiększone ryzyko powikłań nerkowych oraz 3) czy powyższy wzrost ryzyka, jeśli istnieje, uzależniony jest od stosowanej dawki, obecności chorób współistniejących oraz jednoczasowego stosowania kwasu acetylosalicylowego (ASA).

Metodyka

W celu identyfikacji stosowanych publikacji, które ukazały się do kwietnia 2014 roku, przeszukano następujące bazy danych: MEDLINE, EMBASE, CINHAL, IPA, PASCAL, Cochrane, EBM and Google Scholar. W analizie uwzględniano randomizowane, kontrolowane badania kliniczne, badania kliniczno-kontrolne oraz badania kohortowe podające dane dotyczące: zgonów z przyczyn sercowych, zgonów z jakiejkolwiek przyczyny, jak również powikłań naczyniowych oraz nerkowych związanych ze stosowaniem meloksykamu (lek stosowany > 90 dni). W celu zmniejszenia ryzyka błędu systematycznego z analizy wyłączano badania: 1) w których chorzy stosowali kombinację NLPZ, z wyjątkiem ASA, 2) w których wystąpiła zmiana leku, modyfikacja dawki lub leki stosowano parenteralnie, 3) brak odpowiednio długiego okresu obserwacji oraz 4) jako miarę ryzyka stosowano hazard względny (HR).

Wyniki

Początkowo zidentyfikowano 2422 prac, z których wybrano 146 do szczegółowej analizy. Z tej grupy wyłączono 21 z uwagi, że nie stosowano meloksykamu lub stosowano meloksykam w połączeniu, 41 – z uwagi na niejednoznacznie określony czas ekspozycji, 10 – z uwagi na fakt, że nie były badaniami porównawczymi, 1 - z uwagi na stosowanie HR, co uniemożliwiało bezpośrednie porównanie z badaniami podającymi iloraz szans (OR) oraz ryzyko względne (RR). Ostatecznie uwzględniono 19 badań klinicznych (Arvind et al. 2004; Biere-Rafi et al. 2011; Chang et al. 2010; Garcia Rodriguez et al. 2008; Hosie et al. 1996; Huerta et al. 2005; Jick 2000; Lafrance and Miller 2012; Lapeyre-Mestre et al. 2013; Layton et al. 2003a, b; Mangoni et al. 2010a, b; Schneider et al. 2006; Shi et al. 2004; Singh et al. 2004; van Staa et al. 2008; Varga et al. 2013; Winkelmayer et al. 2008).
Opierając się na klasyfikacji ICD10 jako powikłania sercowe definiowano jednostki chorobowe objęte kodami I20-I25 oraz I46-I52, jako powikłania naczyniowe – I60-I89, I96-99 oraz I74, natomiast jako powikłania nerkowe – I10-I15, N00-N29, S37 oraz E87.Biorąc pod uwagę ryzyko sercowe w pięciu badaniach (Garcia Rodriguez et al. 2008; Hosie et al. 1996; Jick 2000; Mangoni et al. 2010a; van Staa et al. 2008) oceniano stosowanie meloksykamu powyżej 90 dni. Uzyskane wyniki wskazują, że stosowanie meloksykamu oraz naproksenu nie wiązało się ze wzrostem ryzyka sercowego, podczas gdy stosowanie rofekoksybu i diklofenaku istotnie to ryzyko zwiększało. W przypadku innych NLPZ zbyt mała liczba badań nie pozawala na wyciągnięcie wiarygodnych wniosków (Tabela 1).
Z kolei biorąc pod uwagę powikłania naczyniowe zidentyfikowano siedem badań (Biere-Rafi et al. 2011; Chang et al. 2010; Layton et al. 2003a, b; Mangoni et al. 2010b; Singh et al. 2004; Varga et al. 2013). Wykazano, że meloksykam zwiększał to ryzyko, jednakże w mniejszym stopniu niż ibuprofen, naproksen, diklofenak czy też indometacyna (Tabela 1).
Podobnie, w przypadku analizy powikłań nerkowych zidentyfikowano 7 badań analizujących bezpieczeństwo stosowania meloksykamu (Arvind et al. 2004; Hosie et al. 1996; Laf- rance and Miller 2012; Lapeyre-Mestre et al. 2013; Schneider et al. 2006; Shi et al. 2004; Winkelmayer et al. 2008). W tym przypadku meloksykam, jak i ibuprofen nie zwiększały ryzyka powikłań nerkowych, podczas gdy rofekoksyb, celekoksyb, naproksen, diklofenak, indometacyna tak.
Biorąc pod uwagę złożony punkt końcowy, a więc sumę powikłań sercowych, naczyniowych oraz nerkowych, wykazano, że stosowanie meloksykamu było w niewielkim stopniu związane ze zwiększeniem ryzyka, jednakże w mniejszym stopniu niż w przypadku rofekoksybu, celekoksybu, ibuprofenu, naproksenu, diklofenaku czy też indometacyny (Tabela 1). Śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny w przypadku stosowania meloksykamu była oceniana tylko w jednym badaniu, w którym nie stwierdzono, aby meloksykam (OR 0.58; CI 0.43–0.79), ibuprofen (OR 0.46; CI 0.11–1.95), naproksen (OR 0.99; CI 0.66–1.48) czy też diklofenak (OR 0.76; CI 0.59–0.98) zwiększały ryzyko zgonu. W przypadku rofekoksybu, celekoksybu, etodolaku oraz indometacyny nie zidentyfikowano badań spełniających przyjęte kryteria.

Tabela 1. Wzrost ryzyka powikłań w zależności od stosowanego NLPZ

Biorąc pod uwagę wpływ wielkości dawki meloksykamu na łączne ryzyko powikłań zidentyfikowano siedem badań. Nie stwierdzono, aby wielkość dawki miała istotny wpływ na występowanie łącznego ryzyka powikłań. W przypadku dawki 7,5 mg OR wynosił 1,15 (95% CI 0,98 – 1,35), natomiast w przypadku dawki 15 mg - OR = 1,11 (95% CI 0,98 – 1,25). Z kolei w przypadku rofekoksybu stwierdzono kilkukrotny wzrost ryzyka powikłań w przypadku stosowania większych dawek: < 25 mg - OR = 1,63 (95% CI 1,33 - 2.00), a dla dawki > 25 mg - OR = 6,63 (95% CI 4,10 – 10,72) (Tabela 2).

Tabela 2. Wpływ dawki NLPZ na ryzyko wystąpienia złożonego punktu końcowego

Z kolei analizując wpływ jednoczasowego stosowania ASA na łączne ryzyko powikłań to stwierdzono nieznaczny wzrost ryzyka w przypadku każdego z analizowanych NLPZ. Jedynie w przypadku rofekoksybu wzrost ten był znacząco większy (1,82, 95% CI 1,49 – 2,22) (Tabela 3). Natomiast biorąc pod uwagę współistniejącą chorobę o etiologii zapalnej (np. reumatoidalne zapalenie stawów) tylko w przypadku stosowania meloksykamu (0,94, 0,81 – 1,08, n = 4) oraz ibuprofenu (0,98, 0,92 – 1,03, n = 4) nie stwierdzono zwiększenia ryzyka powikłań.

Tabela 3. Wpływ stosowania ASA na łączne ryzyko powikłań

Podsumowanie

Wyniki powyższej analizy wskazują, że meloksykam charakteryzuje się ograniczonym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych oraz nerkowych. Brak wzrostu ryzyka powikłań nerkowych prawdopodobnie wynika z faktu ograniczonej dystrybucji leku do nerek. Wydaje się, że aby zahamować syntezę prostaglandyn oraz zwiększyć ryzyko powikłań nerkowych niezbędne jest uzyskanie miejscowo wystarczająco dużego stężenia leku. Co ciekawe, w modelu zwierzęcym wykazano także, że meloksykam aktywuje enzymy antyoksydacyjne w sercu zahamowane wskutek stosowania doksorubicyny. Obserwacje te zgodne są z brakiem wzrostu powikłań sercowych w przypadku stosowania meloksykamu.
Również inni badacze potwierdzają względnie lepszy profil bezpieczeństwa meloksykamu w porównaniu z innymi NLPZ (Jick 2000; McG- ettigan and Henry 2006, 2011; Singh et al. 2004). Niemniej jednak stosowanie meloksykamu przed ponad 90 dni wiąże się ze zwiększeniem łącznego ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych oraz nerkowych. Jednakże, wyniki tej pracy sugerują, że związane jest to przede wszystkim ze zwiększeniem ryzyka naczyniowego, przy jednoczasowym braku zwiększenia ryzyka sercowego i nerkowego.
Warto wspomnieć, że ryzyko naczyniowe związane ze stosowaniem niektórych NLPZ można zmniejszyć poprzez stosowanie ASA w niskiej dawce, aby przeciwdziałać prozakrzepowym działaniom niepożądanym. Niemniej takie postępowanie cechuje się zwiększonym ryzykiem powikłań takich, jak krwawienie czy też powikłania żołądkowo-jelitowe. W niskich dawkach ASA zmniejsza częstość występowania zawału serca i udaru u około ¼ osób stosujących NLPZ. Jednakże zależności tej nie obserwuje się w przypadku stosowania wszystkich NLPZ, gdyż niektóre z nich kompetycyjnie wiążą się z receptorem dla ASA na płytkach krwi, tak jak ibuprofen, indometacyna czy też naproksen. Z kolei taką korzystną zależność zaobserwowano w przypadku meloksykamu, sulindaku oraz celekoksybu.
NLPZ stanowią heterogenną grupę biorąc pod uwagę wzrost ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych, jak i nerkowych. Stosowanie meloksykamu związane jest z ograniczonym wzrostem ryzyka, a działania niepożądane ograniczone są głównie do powikłań naczyniowych.

SAPL.GMEL.17.02.0249